生物治療在近30年里取得了飛速發(fā)展，是目前醫(yī)藥領(lǐng)域中最令人矚目、最鼓舞人心的焦點(diǎn)，已經(jīng)成為臨床治療中不可缺少的重要部分。在細(xì)胞治療領(lǐng)域，自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)(CAR-T,TCR-T,CTL,TIL和DC)、干細(xì)胞技術(shù)及基因治療技術(shù)取得重大突破；在非細(xì)胞治療領(lǐng)域，以治療性抗體、疫苗和重組蛋白藥物為代表的生物治療藥物已廣泛應(yīng)用于各個(gè)疾病治療領(lǐng)域。

盤點(diǎn)六大熱門領(lǐng)域

01免疫細(xì)胞治療

在腫瘤治療方面，免疫細(xì)胞治療可以利用患者自身或他人的免疫細(xì)胞殺傷腫瘤，因此備受業(yè)內(nèi)的關(guān)注，近年來(lái)，嵌合抗原受體負(fù)載的T細(xì)胞(CAR-T)治療因其對(duì)晚期腫瘤患者顯現(xiàn)出較好的療效，全球已有5款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，將免疫細(xì)胞治療再次提升到了新的高度，并在全球興起了免疫細(xì)胞治療高潮。數(shù)據(jù)顯示，目前全球以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目占比高達(dá)53%，BCMA靶點(diǎn)排在其后，占比14%。

就國(guó)內(nèi)情況來(lái)看，據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療已有175項(xiàng)試驗(yàn)涉及CD19的靶點(diǎn)，主要集中在血液瘤領(lǐng)域，其中128項(xiàng)為CD19CAR-T單藥治療，同時(shí)CD19CAR-T細(xì)胞還與其他治療聯(lián)用，如CART-22(18個(gè)試驗(yàn))和CAR-T-20(13個(gè)試驗(yàn))。另外，BCMA共有43項(xiàng)試驗(yàn)，其中27項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用BCMA、CAR-T作為單一療法。根據(jù)Frost&Sullivan報(bào)告，中國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)于2021年至2023年由13億元升至102億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為181.5%。

02干細(xì)胞治療

近年來(lái)，全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化快速發(fā)展，各國(guó)家密集發(fā)布支持性政策，多種成熟產(chǎn)品陸續(xù)走向市場(chǎng)。目前，干細(xì)胞治療行業(yè)蓬勃發(fā)展，全球已經(jīng)有21款干細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市，分布于美國(guó)、歐盟、韓國(guó)、加拿大、澳大利亞和日本等地。其中，歐盟批準(zhǔn)數(shù)量最多，有6種產(chǎn)品獲批上市。未來(lái)幾年內(nèi)全球范圍將有更多干細(xì)胞藥物獲批上市。

在我國(guó)，截止2020年11月全國(guó)已有111家研究機(jī)構(gòu)通過(guò)了干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)的備案，共有100個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目通過(guò)備案，涉及的疾病包括：急性心梗、小兒腦性癱瘓、卵巢早衰、銀屑病、間質(zhì)性肺病、膝骨關(guān)節(jié)炎、帕金森病、視網(wǎng)膜色素變性等。國(guó)內(nèi)相繼有10款干細(xì)胞藥物被CFDA正式受理，其中有9款藥物已經(jīng)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。 

03基因治療

基因編輯與基因治療為徹底治愈先天性遺傳病、腫瘤、艾滋病及其他惡性疾病開(kāi)辟了全新的路徑，因此，2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了在基因編輯技術(shù)方面做出貢獻(xiàn)的法國(guó)科學(xué)家埃曼紐爾·卡彭蒂耶和美國(guó)科學(xué)家詹妮弗·杜德納。

單基因遺傳病是基因療法進(jìn)展極為突出的領(lǐng)域之一，早前獲批上市的4款基因療法均出自這個(gè)領(lǐng)域。2020年以來(lái)，更多創(chuàng)新藥企瞄準(zhǔn)單基因遺傳病持續(xù)發(fā)力，為患者帶來(lái)了一次治療終生受益的希望。其中來(lái)自羅氏和BioMarin的兩款血友病A基因療法在隨訪中顯示出長(zhǎng)期療效，輝瑞治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良的基因療法獲FDA快速通道資格。另外，一些致力于基因療法的新銳藥企也在創(chuàng)新前沿乘風(fēng)破浪，積極探索基因療法在單基因遺傳病之外適用場(chǎng)景，如實(shí)體腫瘤和帕金森病等領(lǐng)域。

在基因療法遞送平臺(tái)的改進(jìn)方面，腺相關(guān)病毒（AAV）載體是基因療法重要遞送方式之一，然而與AAV載體相關(guān)的中和抗體難題長(zhǎng)期以來(lái)影響著基因療法的療效。對(duì)此，擁有全球首款“體內(nèi)給藥式”基因療法的SparkTherapeutics，開(kāi)發(fā)出一種迅速消除AAV中和抗體的方法，這一方法不但讓體內(nèi)已經(jīng)存在AAV中和抗體的患者有望接受基因療法的治療，而且讓基因療法的重復(fù)給藥成為可能。

04雙特異性抗體藥物

盡管發(fā)生了新冠疫情，但在2020年，美國(guó)或歐盟已批準(zhǔn)了12種抗體治療劑。2021年的批準(zhǔn)數(shù)量可能會(huì)創(chuàng)下紀(jì)錄，因?yàn)镕DA或歐洲藥品管理局已經(jīng)對(duì)16種研究性抗體療法的營(yíng)銷申請(qǐng)進(jìn)行了監(jiān)管審查。在這16種mAb中，有11種可能用于治療非癌疾病，5種是潛在治療癌癥的方法。

相較于傳統(tǒng)單抗，雙抗藥物的優(yōu)勢(shì)在于更加精準(zhǔn)靶向以及更強(qiáng)的治療效果。雙抗藥物可以通過(guò)靈活設(shè)計(jì)，與兩個(gè)甚至三個(gè)不同抗原結(jié)合，或與一個(gè)抗原靶點(diǎn)的不同表位結(jié)合，提高靶向精度，發(fā)揮協(xié)同調(diào)控多條下游信號(hào)通路的作用。一個(gè)抗體分子實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)協(xié)同治療，對(duì)于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病頗具競(jìng)爭(zhēng)力。截至2019年3月，全球共有超過(guò)90種雙特異性抗體藥物處在臨床試驗(yàn)階段。在78款抗癌雙特異性抗體藥物中，T細(xì)胞表面標(biāo)志物CD3以及免疫檢查點(diǎn)PD-(L)1是熱度最高的靶點(diǎn)，針對(duì)的適應(yīng)癥包括血液瘤、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等多種實(shí)體瘤；非癌癥雙抗則主要針對(duì)感染性疾病和自身免疫學(xué)疾病，如SLE，RA，糖尿病等。

05抗體偶聯(lián)藥物ADC

抗體藥物偶聯(lián)物（AntibodyDrugConjugate，ADC）是目前最具前景的抗體技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)將具有細(xì)胞毒性的化療藥物通過(guò)合成連接段（syntheticlinker）與單抗偶聯(lián)。ADC藥物兼具化療藥物殺傷力和單抗靶向性，被認(rèn)為能夠提升單抗藥物在臨床使用的有效性。

抗體藥物偶聯(lián)這一概念最早能夠追溯到德國(guó)生理學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)得主PaulEhrlich在1913年提出的“魔術(shù)子彈”（magicbullet）設(shè)想。但由于技術(shù)限制，直到1958年才出現(xiàn)了第一代甲胺嘌呤偶聯(lián)抗體藥物用以治療白血病。2000年，全球首個(gè)商業(yè)化的ADC藥物GemtuzumabOzogamicin（Mylotarg）經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。目前，第三代ADC藥物的研發(fā)思路依然是發(fā)現(xiàn)殺傷性更強(qiáng)的小分子藥物、設(shè)計(jì)多樣化的連接段合成路徑，以及篩選全新的治療性抗體。

截至2021年3月，全球已有十款A(yù)DC藥物獲批上市，包括武田/SeattleGenetics的Adcetris、羅氏的Kadcyla、輝瑞/惠氏的Besponsa、輝瑞/惠氏的Mylotarg、阿斯利康的Lumoxiti、羅氏的Pilivy、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep。其中，Kadcyla和Adcetris均于2020年在國(guó)內(nèi)上市。我國(guó)的ADC也呈現(xiàn)了加速發(fā)展的態(tài)勢(shì)，在在全球/中國(guó)ADC的臨床分布中，進(jìn)入Ⅰ期臨床的ADC，中國(guó)有13個(gè)，全球有66個(gè)，占了全球的20%。進(jìn)入Ⅱ期臨床的ADC，中國(guó)有12個(gè)，全球有38個(gè)。

06RNA藥物研發(fā)

近年來(lái)，核酸RNA藥物獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，目前全球已有13款核酸藥物獲批，2種mRNA疫苗獲批，并且多款有潛力成為重磅藥物的核酸藥物公布了臨床數(shù)據(jù)，覆蓋了心臟與代謝性疾病、肝臟疾病以及多種罕見(jiàn)病等領(lǐng)域，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)會(huì)超過(guò)百億美元。

核酸藥物的研發(fā)也分為多種技術(shù)路線，包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA等。ASO是核酸藥物的重要領(lǐng)域之一，目前已經(jīng)7款A(yù)SO藥物已經(jīng)獲得FDA或EMA批準(zhǔn)上市，尚有多款A(yù)SO藥物在研發(fā)中。siRNA是核酸藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，目前已經(jīng)有4款siRNA藥物獲得FDA或EMA批準(zhǔn)上市，Patisiran是2018年獲批的第一款siRNA藥物，Givosiran于2019年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人AHP（acutehepatic porphyria，急性肝卟啉癥）Lumasiran于2020年11月獲得FDA批準(zhǔn)用于兒童和成年人原發(fā)性I型高草酸尿癥的治療，Inclisiran于2020年12月獲得EMA的批準(zhǔn)上市，還有眾多siRNA藥物在研發(fā)中。Aptamer的研發(fā)熱度下降，目前僅有Pegaptanib一款A(yù)ptamer藥物獲批。目前尚未有miRNA藥物獲批上市，但已有較多miRNA藥物的研發(fā)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。mRNA在疫苗領(lǐng)域取得較大進(jìn)展，除了兩款已經(jīng)獲批上市的疫苗外，還有多款mRNA疫苗產(chǎn)品在研發(fā)中，同時(shí)，mRNA作為蛋白替代療法也在探索中。我們預(yù)計(jì)隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)，核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物。