眾所周知，藥物并非純凈物質(zhì)，其在生產(chǎn)貯運(yùn)過程中常常會引入或產(chǎn)生“雜質(zhì)”，而由于雜質(zhì)的存在，又往往會帶來潛在的安全性問題，所以科研人員通常需要在充分研究的基礎(chǔ)上對雜質(zhì)加以有效控制。而基因毒性雜質(zhì)危害性大，需要嚴(yán)格控制其在藥物中的限度，保障用藥安全。基因毒性雜質(zhì)的檢測面臨雜質(zhì)種類多和化學(xué)性質(zhì)活潑等問題，分析方法復(fù)雜多樣，從而對藥物中基因毒性雜質(zhì)的檢測方法提出了很高的要求。

一、基因毒性雜質(zhì)

基因毒性雜質(zhì)( genotoxic impurity，GTI) 定義為“經(jīng)過適當(dāng)遺傳毒性實驗?zāi)Ｐ停缂?xì)菌基因突變( Ames) 實驗，證實具有遺傳毒性的雜質(zhì)”。

其主要包括PGLS( potentially genotoxic impurities有潛在基因毒性的雜質(zhì))和GTLs( genotoxic impurities基因毒性雜質(zhì))兩種。

基因毒性雜質(zhì)可能從基因突變、染色體畸變、DNA 損傷與修復(fù)等幾個方面同DNA 發(fā)生直接或間接的相互作用，從而改變DNA 結(jié)構(gòu)與構(gòu)象或引起DNA 的損傷，進(jìn)而影響DNA的功能或改變其遺傳特性，最終引起突變、癌變、畸變等遺傳毒性。新藥合成、原料純化、儲存運(yùn)輸〔與包裝物接觸)等過程都可能產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)，故而，近年來藥審機(jī)構(gòu)及研發(fā)人員對其愈發(fā)關(guān)注!各國藥品監(jiān)督管理部門對藥物中基因毒性雜質(zhì)的控制出臺了一系列的指導(dǎo)文件，旨在嚴(yán)格控制該類雜質(zhì)在藥物中的限度。

二、有關(guān)基因性雜質(zhì)的參考指南

1.EMEA（歐洲藥品管理局）

2000年，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)率先開始關(guān)注基因毒性雜質(zhì)，Pharm Europa發(fā)表了一篇文章，提到注意在成鹽工藝中，磺酸在乙醇溶液中形成磺酸酯的潛在風(fēng)險。

2002年，專利藥物委員會(CPMP，現(xiàn)為人用藥物委員會CHMP)發(fā)布了一份關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的意見書，指南中將基因毒性雜質(zhì)的限度根據(jù)有無閾值分為兩類。

2006年首先頒布了《基因毒性雜質(zhì)限度指南》,并自2007年1月1日起正式實施。該指南為限制新活性物質(zhì)中的基因毒性雜質(zhì)提供了解決問題的框架和具體做法。

2.ICH

2006年，ICH也公布了相應(yīng)的要求具體內(nèi)容參見CHQ3A(R2) IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3 appendix 2 reference, Step 4 version (25 10.06) 新藥原料藥中的雜質(zhì),Q3A(R2),步驟4(06年10月25日)版。

2013年，ICH發(fā)布第二階段征求意見稿，對階段化TTC及API中GTIs的控制方法進(jìn)行了定義，同時，也提出了對工藝中涉及的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險評估的4種控制策略，指出需要對原料藥工藝中涉及的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行科學(xué)的風(fēng)險評估。

3.FDA

于2008年12月正式簽發(fā)了類似指南: Guidance for Industry--Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products Recommended Approaches。

主要內(nèi)容包括：

指南發(fā)布的背景

原料藥和制劑中的基因毒性雜質(zhì)生成的預(yù)防辦法

基因毒性雜質(zhì)的分析方法、處理方法和減少方法

上市申請和臨床研究申請的可接受限度

草藥原料藥和制劑中基因毒性雜質(zhì)評估指南

三、常見的基因毒性雜質(zhì)

苯并芘、黃曲霉素、亞硝胺化療藥物的不良反應(yīng)是由化療藥物對正常細(xì)胞的基因毒性所致,如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等;氨基糖甙類抗生素，大劑量、長期使用會引起耳毒性;特別敏感患者,僅使用一次或短期使用,就岀現(xiàn)了聽力受損，研究表明,這些患者的一個基因上有一點(diǎn)(mt555G)與別人不同,這使他們對氨基糖甙類藥物耳毒性的易感性大大增力。

四、基因毒性雜質(zhì)“警示結(jié)構(gòu)”

由于雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性，一般很難進(jìn)行歸類，因此，在缺乏安全性數(shù)據(jù)支持的情況下，法規(guī)和指導(dǎo)原則采用“警示結(jié)構(gòu)”用來區(qū)分普通雜質(zhì)和基因毒性雜質(zhì)。

所謂“警示結(jié)構(gòu)”，是指雜質(zhì)中的特殊基團(tuán)可能與遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，誘導(dǎo)基因突變或者染色體斷裂，因此具有潛在的致癌風(fēng)險。對于含有警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行(Q)SAR預(yù)測和體內(nèi)外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質(zhì)水平控制在毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)之下。但是含有警示結(jié)構(gòu)并不能說明該雜質(zhì)一定具有遺傳毒性，而確認(rèn)有遺傳毒性的物質(zhì)也不一定會產(chǎn)生致癌作用。雜質(zhì)自身性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)會對其毒性產(chǎn)生抑制或調(diào)節(jié)作用。警示結(jié)構(gòu)的重要性在于它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性，為進(jìn)一步的雜質(zhì)安全性評價與控制指明方向。

五、基因毒性雜質(zhì)該怎么進(jìn)行控制

如果基因毒性雜質(zhì)控制不合規(guī)，不僅會對人的身體健康造成重大的影響，還會造成上市藥品強(qiáng)行被召回，給企業(yè)造成了巨大的損失，所以為了藥品的安全，減少基因毒性雜質(zhì)相關(guān)風(fēng)險，對于基因毒性雜質(zhì)的控制基本形成了以下思路：

a. 對工藝路線中所涉及的基因毒性雜質(zhì)來源進(jìn)行評估，分析其合成路線，全面考慮起始物料、試劑、溶劑等可能帶入的基因毒性物質(zhì);

b. 對評估出來的雜質(zhì)根據(jù)是否存在致癌性或者是否存在警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類;

c. 確認(rèn)臨床試驗中短期用藥的每日允許攝入量;

d. 根據(jù)雜質(zhì)類型分類，論證藥物基因毒性雜質(zhì)殘留限度，設(shè)定嚴(yán)謹(jǐn)或合理的閾值，并使用可靠的分析手段對基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行針對性的分析檢測。