我們都知道聚合物涂層Polymer已經(jīng)在心血管領(lǐng)域的支架中廣泛應(yīng)用，2002年初登陸歐洲市場(chǎng)的第一代藥物支架DES，即使用了基于生物穩(wěn)定的聚合物藥物載體，譬如聚（乙烯-乙酸乙烯酯-共聚物）（PEVA），聚甲基丙烯酸正丁酯（PBMA），和（苯乙烯-b-異丁烯-b-苯乙烯）嵌段聚合物（SIBS），由于植入后死亡和心肌梗塞的發(fā)生率較高，特別是不良血管內(nèi)皮化，以及永久聚合物涂層持續(xù)存在引起的晚期支架內(nèi)血栓形成，被認(rèn)為是第一代DES相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，可生物降解的第二代聚合物涂層DES應(yīng)運(yùn)而生，當(dāng)然后面還迅速出現(xiàn)了可全身降解的聚合物支架（金屬鎂和其它聚合物）.

圖1 可降解與傳統(tǒng)支架的材料比較

當(dāng)然在支架之前，合成的各類(lèi)聚合物，例如聚乙烯（PE）、聚氨酯（PUR）、聚乙交酯（PGA）和聚丙交酯（PLA），一直是醫(yī)療各類(lèi)植入物的首選材料，其中PUR具有出色的血液相容性，因此可作為支架的材料；而PGA通常用作手術(shù)的縫合材料。也有將含有PGA的支架與聚己內(nèi)酯（PCL）混合，用作遞送藥物基質(zhì)的報(bào)道。可生物降解聚合物的典型代表是聚羥基羧酸，例如PGA、PLA、聚（3-羥基丁酸酯）（P(3HB)），聚（4-羥基丁酸酯）（P(4HB)）和PCL，其中，雖然 P(4HB)適用于血管移植物和心臟瓣膜，但由于P(3HB)具有觸發(fā)豬模型中廣泛炎癥反應(yīng)的能力，因此尚未被臨床運(yùn)用。即便如此，這些聚合物的生物相容性，尤其是其在支架上的表現(xiàn)，很大程度上取決于降解動(dòng)力學(xué)；且往往生物相容性更高的材料，例如合成PLA，需要降解的時(shí)間更長(zhǎng)，譬如數(shù)年，而降解的聚合物碎屑也可能會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致栓塞。（那么問(wèn)題來(lái)了，這些聚合物哪里可以買(mǎi)到呢~~哪里都可以，畢竟組裝大國(guó)不是浪得虛名）

圖2冠脈支架涂層的性能比較（包括可降解與不可降解）

那么我們可以很容易聯(lián)想到一個(gè)例子，紫杉醇DTX，這原本就是個(gè)抗癌化療藥。但是它水溶性差，可溶于有機(jī)溶劑，即使是微粉化和/或共溶解以提升其溶解度后，將這種小分子選擇性遞送至靶病變/腫瘤細(xì)胞的方式也很重要，因需要防止其于給藥后迅速分布到健康細(xì)胞中。為了改善溶解性、穩(wěn)定性和分布等藥物特性，需要開(kāi)發(fā)專(zhuān)用的藥物輸送系統(tǒng)，li如：1）基于脂質(zhì)的藥物輸送系統(tǒng)，例如脂質(zhì)體（Liposomes, Niosomes），固體脂質(zhì)顆粒等；2）基于納米技術(shù)的藥物輸送系統(tǒng)，包括各種微球，碳納米管，基于金屬的納米顆粒和納米纖維；3）聚合物遞送系統(tǒng)，包括聚合物束，聚合物囊泡，聚合物蛋白或小藥物偶聯(lián)聚合物。（西羅莫司藥球同理~）

圖3小分子藥物不僅分布在腫瘤組織中，還廣泛分布在所有健康組織中，從而導(dǎo)致不良副作用（左）；高分子載體旨在通過(guò)優(yōu)先在腫瘤內(nèi)蓄積使得健康組織免于毒性，這主要是利用了腫瘤組織增生雜亂的脈管系統(tǒng)和不良的淋巴引流，通過(guò)增強(qiáng)的滲透和儲(chǔ)留（Enhanced permeation and retention，EPR）效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的（右）

腫瘤藥物可以簡(jiǎn)單地分為以下四類(lèi)，如下圖4，其中抗代謝藥的例子是5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，貝伐單抗，而抗微管蛋白劑就包括紫杉醇，多烯紫杉醇，長(zhǎng)春新堿。烷基化劑與DNA共價(jià)結(jié)合使其交聯(lián)，其包括奧沙利鉑，順鉑，環(huán)呤酰胺等。這些大多數(shù)使用的抗癌藥物都是疏水性的，對(duì)迅速分裂的正常細(xì)胞也存在影響，譬如毛囊細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和消化道系統(tǒng)；此外，所有抗癌藥物的主要局限是多種耐藥性，包括各類(lèi)突變。

圖4 抗癌藥物主要分類(lèi)

聚合物科學(xué)的進(jìn)步使得目前其不僅局限于共溶質(zhì)或支架，可具有復(fù)雜而先進(jìn)的性能，并可作為新型藥物傳遞的載體。除了下面的納米材料，還有基因工程等等報(bào)道。

圖5 納米藥物的開(kāi)發(fā)時(shí)間軸

圖6 納米材料用作癌癥治療的藥物載體。其具有獨(dú)特的生物學(xué)特性，可改善EPR效應(yīng)，提高生物利用度，降低藥物毒性（注意右上角的應(yīng)用范圍）

今天又說(shuō)到這了，冠脈藥物支架的輝煌仍在，其他藥物支架的年代還會(huì)遠(yuǎn)嘛。

 圖7 2013-2021年，10個(gè)全球市場(chǎng)（美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、巴西、中國(guó)、日本和印度）冠脈支架，包括裸支架和藥物洗脫支架，和非血管類(lèi)支架的銷(xiāo)售情況

引用文獻(xiàn)：

1.     Anne Strohbach, Raila Busch. Polymers for cardiovascular stent coatings. International Journal of Polymer Science. Volume 2015, Article ID 782653. 

2.     Konstantinos D. Rizas, Julinda Mehilli. Stent polymers. Do they make a difference? Circ Cardiovasc Interv. 2016;9:e002943.

3.     Sonja Dragojevic, Jung Su Ryu, Drazen Raucher. Polymer-based prodrugs: improving tumor targeting and the solubility of small molecule drugs in cancer therapy. Molecules. 2015 Dec;20(12):21750-21769.

4.     Imran Ali, Mosa Alsehli, Luciana Scotti, et al. Progress in polymeric nano-medicines for theranostic cancer treatment. Polymers 2020, 12(3),598.