2018年經中央全面深化改革委員會批準，國家醫療保障局會同有關部門對通過一致性評價藥品組織跨區域聯盟采購試點，截至目前共開展2批3次帶量采購項目。除了國家組織開展的帶量采購項目外，部分省市也在積極探索。

當前形勢下，理清化學注射劑一致性評價工作與帶量采購的關系，遴選帶量采購品種，設計卓有成效的帶量采購方案，具有重要的意義和價值。

化學藥品注射劑行業現狀

化學藥注射劑市場

我國醫藥市場雖然注射劑型市場占比呈逐年下降的趨勢，但是占比仍然很高。據《中國藥學會2018年度醫院用藥檢測報告(化學藥品與生物制品部分)》統計，2014年樣本醫院注射劑型使用金額為66.97%，2018年這一數字有所下降，為62.62%。

化學藥品注射劑(包括注射液、注射用無菌粉和注射用濃溶液)是注射給藥劑型的主要品種，其市場規模占全國注射劑整體市場的72%左右。化學藥品注射劑市場的絕對值在近5年呈現不斷增長的趨勢，已由2013年的4085億元增長到2018年的6152億元。

化學藥品注射劑市場規模巨大，但我國化學注射劑仿制藥廣泛存在研究基礎薄弱，在起始物料選擇、生產過程以及最終產品的控制上不夠嚴格的現象。

2010版GMP實施后，注射劑生產企業經過升級改造，質量管理體系已經有了很大提升，但是由于注射劑的特殊給藥途徑帶來的在無菌、不溶性微粒、包裝材料等方面嚴苛的要求，對物料和生產過程管理要求極高，需要更多的投入以維持生產的運行和確保產品質量。生產企業仍然處于技術和管理提升，追趕國際先進水平的階段。

國家藥品不良反應報告的警示

回顧國家藥品不良反應監測中心發布的國家藥品不良反應監測年度報告(2018年)，靜脈注射給藥發生的不良反應/事件報告占總報告數的60%。表1給出了抗感染藥物、心血管藥物、抗腫瘤藥物及老年人用藥相關的嚴重不良反應/事件中各劑型相應的比例。

注射劑風險高、市場增長快、監管嚴苛的現狀呼喚行業盡快進行注射劑一致性評價工作，提升產品質量和行業水平。

化學藥品注射劑一致性評價

化學藥品注射劑一致性評價進展

政策沿革

我國仿制藥一致性評價工作旨在通過科學的對仿制藥和原研藥進行質量和療效一致性評價，提升仿制藥的質量，從而最終起到提升醫療服務水平、降低醫療支出、維護更廣大公眾健康的經濟效益和社會效益的作用。

2017年國家提出對注射劑仿制藥進行質量和療效一致性評價，并在之后進行了配套技術指南的征求意見(表2回顧了和注射劑相關一致性評價政策歷史沿革)。

截至2020年1月，國家藥品監督管理局公布的24批參比制劑目錄中，注射劑數量占比25.91%，第25～27批參比制劑目錄征求意見稿中，注射劑數量占比27.86%。不難看出，化學藥品注射劑一致性評價工作在技術指南正式發布后很快迎來審批高峰。

由于大多數化藥注射劑產品一致性評價不需要做生物等效性研究，可能進行一致性評價所消耗的資源相對較低，整個行業化藥注射劑產品一致性評價的進程相對快速。

而事實上，注射劑本身的給藥途徑和臨床應用范圍決定了其高風險的特點。處方、工藝研究的不徹底，很有可能帶來產品質量穩定性的問題，可能進一步出現療效和安全的問題。

評估注射劑一致性并不像想象的那樣簡單，特別是對于一些特殊的注射劑，如原料藥為復雜的生物化學類產品、窄治療指數類產品、含脂質體和微球或微膠束系統的復雜注射制劑等。

鑒于注射劑產品高風險特點并考慮到整體注射劑行業質量管理水平的提升還在持續進行中，注射劑仿制藥一致性評價工作需要合理的政策引導和監管。

一方面，根據產品風險需要發布更多針對特定注射劑品種的技術指南以給予仿制藥企業相應的技術指導，并據此后續開展科學審評審批；另一方面，需要持續加強注射劑產品質量和藥物警戒系統監管以保證藥品安全。

進展

截至2019年9月底，獲得國家藥品監督管理局受理的注射劑一致性評價受理號共有434個，涉及120個品種。

2019年出臺的2份關于化學藥品注射劑仿制藥一致性評價的文件提出，氯化鈉溶液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評價范圍，這代表其他所有化學仿制藥注射劑均需開展一致性評價。

口服制劑的一致性評價工作自2015年開展以來，取得了階段性進展，通過一致性評價成為仿制藥進入國家組織藥品集中采購的要求之一。但是注射劑直接注入人體，吸收快，作用迅速，是臨床中使用風險較高的藥品，因此其生產和使用要求較別的品種更嚴格。

高風險注射劑臨床應用實例分析

因為注射劑特殊的給藥途徑，很多產品應用在特殊臨床用途上，如急重癥患者用藥(如抗感染用藥和抗腫瘤藥)、慢病患者用藥(如高血壓、糖尿病、終末期腎病)、特殊人群用藥(如老年人、嬰幼兒、妊娠和哺乳期婦女)。

有些藥物本身同時還屬于窄治療指數產品，或前文提到的復雜注射劑。下文結合實際案例簡要說明該類藥物臨床應用的復雜性。

以抗生素為例，其藥代動力學(PK)/藥效動力學(PD)特征是制定恰當有效的臨床治療方案需要考慮的一個重要方面。而由于不同類抗生素的抗菌作用機理不同，用于評價臨床有效性的關鍵PK/PD參數也不盡相同。

例如，對β-內酰胺類抗生素，藥物在體液中有效血藥濃度(Ceff)的持續時間(T＞MIC)是最關鍵參數；對氨基糖苷類和喹諾酮類藥物，24h體內的藥時曲線下面積(AUC)/最小抑菌濃度(MIC)比值是最關鍵參數；而對大環內脂類和糖肽類等非濃度依賴性抗生素，如阿奇霉素和萬古霉素等，AUC/MIC比值是最關鍵參數。

在應用于感染性疾病患者時，其臨床治療效果不僅僅取決于藥物本身，更取決于宿主、微生物和藥物之間的復雜相互作用。

人民日報官方賬號1月24日發布的武漢協和醫院最新治療方案中特別聲明，由于抗生素的品牌間差異較大，醫院推薦的抗菌藥物列出了藥物的商品名。因此抗生素的使用需更加個體化，要求醫生根據抗生素合理用藥的原則，參考該地區細菌流行趨勢和患者耐藥情況及過敏反應情況確定給藥方案。

各地細菌耐藥情況每年都處于動態變化之中，對某一類抗感染藥物的使用量無法提前準確預估。對于窄治療指數(NTIDs)注射劑，由于有效治療血藥濃度與中毒濃度接近，在國外的研究中已發現NTIDs的不良事件發生率是非NTIDs的2倍。

加拿大一份回顧性調查結果顯示，原研與仿制多西他賽用于治療乳腺癌患者時，導致Ⅳ級發熱型中性粒細胞減少、終止化療、使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的比例分別為56.3%，14.8%，28.8%與78.8%，26.4%，44.5%，仿制藥的不良反應發生率顯著高于原研藥，反而延長了仿制多西他賽組患者的住院時長、增加治療不良反應的費用，故此項研究中仿制多西他賽的價格優勢已不復存在，同時不免疑問多西他賽原研和仿制藥安全性為何有如此顯著性差異。

進一步研究表明，由于多西他賽是難溶性藥物且細胞毒性較大，原研藥使用了特殊的微膠束遞藥體系，給藥后體內血漿蛋白結合藥物與膠束內包裹藥物的比例動態變化與微膠束體系構造直接相關，且直接影響其藥代動力學行為，進而影響藥物風險-獲益比，即藥物有效性和安全性。

由于微膠束體系自身的復雜度，仿制品與原研品存在的一定差異，可能使仿制藥在臨床應用中存在一定的潛在風險。鑒于此，歐盟藥品管理局(EMA)出臺了特定針對膠束給藥系統注射劑開發和評價技術指南，多西他賽仿制藥應額外需要參照EMA要求對其微膠束組分在溶液中的重要技術特征進行評定，以保障公眾用藥安全。

對于復雜藥物注射劑，以低分子肝素注射液為例，其以生物材料為起始原料，經化學工藝制得，歸屬于生物化學藥物，由于特性復雜生產工藝直接決定著產品的特性及質量，其多糖鏈分子的組成存在較大的異質性。現有分析技術無法對混合物中每一種多聚糖鏈進行測定，而低分子肝素多糖鏈的不同結構也可影響體內的代謝、療效及安全性。因此包括中國在內的世界上主要藥物監管機構均認識到低分子肝素類藥物的高度復雜性。

在歐盟這類藥物直接參照生物類似物進行評價和監管；FDA也公布了針對特定低分子肝素品種的技術評價指南，指導其仿制藥一致性評價工作。

在中國依諾肝素鈉曾被列入2011年國家評價性抽檢計劃，隨即國內仿制藥諸多質量問題被逐漸研究發現，藥監機構持續不斷地在推進該品種的規范管理包括《中華人民共和國藥典》標準的修訂工作，但由于工程浩大這些工作都尚在進行中，中國目前尚缺乏針對復雜的生物化學類注射劑產品一致性評價的技術指南。

對于慢病用藥，以終末期腎病患者進行腹膜透析治療為例，患者每天使用4袋腹膜透析液治療，每年藥品用量重達2．2～2．9噸。而腹膜透析患者年齡、體重、基礎疾病狀況不盡相同，需要醫生根據患者情況和產品的特點(電導率、滲透壓、緩沖容量、電解質和葡萄糖濃度等)調整個性化的腹透治療方案。

對于居家患者還要進行良好的培訓，確保患者能夠規范操作，得到安全有效的治療。更值得關注的是，居家治療患者居住地分散且部分患者居住地偏僻、交通不便、配送流程復雜，與其他藥品相比，腹膜透析液配送更容易受季節、天氣、交通等條件的限制，需要依賴成熟的物流配送體系。

因此腹膜透析治療高度依賴患者教育和高質量產品的持續供應。更換產品和服務可能會給患者帶來治療風險，甚至威脅患者的生命安全。

化學藥品注射劑帶量采購

其他品種的帶量采購實踐進展

藥品帶量采購是以保障藥品供應、切實降低藥品價格為目標，由購買方確定藥品的采購數量并保證足量采購，藥品供應企業通過集中采購平臺競價或議價，最終確定采購價格。其核心為“以量換價”、“以價保量”。

2015年出臺的7號文與70號文明確提出開展帶量采購，從最開始以不帶量的分類采購模式為主，到“4+7”試點開啟的國家集中帶量采購模式，再到從2019年11月開始全面試點的省級帶量采購，帶量采購正在向常態化發展轉變。

“4+7”試點實現了擬中選價格平均降幅52%，最高降幅96%的降價效果。各省市的帶量采購也取得較大的降價幅度，或設定了較大的降價幅度目標，如濟南市組織省、市聯合采購，常用降壓藥硝苯地平等17個藥品平均降價31．3%，最高降幅73．2%。

化學藥品注射劑在國家集采中的實踐經驗

上海陽光醫藥采購網上文件顯示，“4+7”試點項目中標的25個品種中，共有4個規格的3種注射劑中選。在2019年9月開展的帶量采購擴圍中，共有5家企業的3個注射劑中選。第2批國家組織藥品集中采購目錄涵蓋33個品種，其中1個為注射劑，另外32個為口服制劑。

國家組織藥品集中采購均要求參選品種通過或視同通過一致性評價，所以雖然注射劑在臨床中被廣泛使用，但由于一致性評價開展進度較為緩慢，參與國家集采的品種并不多。國家組織藥品集中采購注射劑中標結果見表3。

化學藥品注射劑一致性評價的進展對開展帶量采購的作用

出臺化學藥品注射劑一致評價相關文件，制定一致性評價的標準是將其納入帶量采購的前提條件。目前雖然注射劑在臨床上被廣泛使用，但由于其高風險性，一致性評價進展相對于口服制劑等較慢，這也就限制了帶量采購的開展。

2019年出臺的2份關于化學藥品注射劑仿制藥一致性評價的文件中明確提出，需要對常用的幾種注射劑之外的品種廣泛開展一致性評價。

在注射劑一致性評價廣泛鋪開之前，未過評的仿制注射劑可以通過進入省市級藥品集中采購目錄的方式擴展市場。目前，省市級帶量采購并未將必須通過或視同通過一致性評價作為帶量采購入圍要求之一。

以武漢市帶量采購為例，武漢市對未過一致性評價的藥品實行集中帶量采購，將同一通用名下藥品分為原研和仿制兩類進行集中帶量采購。根據武漢市藥械聯合采購辦公室公布的2019年第1批集中帶量采購中選結果顯示，44個(不含胰島素)中選通用名藥品中，42個為注射劑。

因此從目前階段來看，在仿制藥一致性評價全面鋪開之前，未過評注射劑可以通過進入省市級帶量采購目錄的方式來擴展市場，但是隨著一致性評價的開展，過評仿制藥品種的增加，以及降價壓力，要求申報藥品通過一致性評價才能進入國家組織帶量采購或者省市帶量采購目錄將成為必然趨勢。

討論與建議

為了鼓勵仿制藥和原研藥企業公平競爭，并提高仿制藥的質量，讓臨床有更多的用藥選擇，20世紀70年代FDA開始進行仿制藥一致性評價工作，要求仿制藥按照簡化原創藥(ANDA)重新申報批準，且生產企業必須符合GMP要求，以證明仿制藥和原創藥具有相同的療效和安全性。

迄今為止，FDA建立了成熟并不斷完善的仿制藥審評審批體系，并建立了系列的專項技術，針對產品/產品類別的技術指南支持仿制藥研發和審評審批。FDA的經驗告訴我們，完善各項技術指南，嚴格審評和審批，以及對仿制藥生產企業的檢查和監管是公眾安全使用仿制藥的保證。

至2017年，美國的仿制藥處方量約占89%，而在1983年這個數字僅為13%。由此可見，美國在仿制藥一致性評價工作上多年的努力，在一定程度上確保了仿制藥和原研藥的競爭，給臨床提供了更多的用藥選擇。

由于化學藥品注射劑的臨床特性，即使其在臨床上被廣泛使用，一致性評價相較于其他品種仍進展較慢。目前注射劑在國家集采目錄中的品種較少，在省市級帶量采購中較多，但是各省市的采購質量分層各異，規則各異。

綜上分析認為，對于通過仿制藥一致性評價的一般注射劑開展帶量采購，可有效降低藥品價格、節約醫保基金并降低患者用藥負擔。但對其中的高風險注射劑應慎重考慮帶量采購策略，應綜合考慮藥物制劑和臨床應用特點及臨床使用反饋等因素，將這些藥物暫緩或者不納入帶量采購，確保臨床用藥者有足夠的選擇權，使患者得到恰當治療。

同時，應規范各省對未通過一致性評價注射劑開展的帶量采購，原則上應設定質量分層，并促進各省市之間質量分層的協調與統一。

根據臨床反饋，不斷完善對入圍藥品，特別是未通過一致性評價注射劑質量及療效的持續評價，避免以行政干預的辦法推行強制性藥品替換，而是采用積極穩妥的方式，逐步推進，確保患者始終獲得質量、安全和療效都有保障的藥品，實現健康中國的目標。