中藥臨床應用較廣泛，安全性涉及多種復雜因素：既有成分復雜、毒性成分及毒性機制不明確的因素，不合理聯合用藥、超劑量、超療程、辨證失誤等使用因素，也涉及藥材種植的污染殘留、炮制不當等導致的質量缺陷。藥品上市后研究的主要內容是嚴重不良反應風險，近年來文獻報道涉及中藥的嚴重不良反應主要是注射劑的過敏反應、口服中成藥的藥源性重要臟器損傷等。如何早期發現、科學評價、及時防控涉及中藥的嚴重不良反應風險，成為中藥風險評價與風險管理的關鍵內容。本文梳理了中藥風險評價的主要內容，分析了中藥的特點，并以何首烏為例，對中藥風險的識別、評估、控制提出了意見建議。

關鍵詞  

中藥；不良反應；風險評價；風險管理；何首烏

基金項目

中醫藥行業科研專項（201507004）

一直以來，黨和國家高度重視中醫藥事業的發展。《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》提出“堅持中西醫并重、打造中醫藥和西醫藥相互補充協調發展的中國特色衛生健康發展模式”，要求“建立健全符合中醫藥特點的中藥安全、療效評價方法和技術標準”。本文剖析了中藥安全用藥的特點及風險防控的關鍵環節，并以中藥何首烏使用的安全風險評價與控制為例，介紹了我國在中藥監管科學研究方面所取得的部分進展。

01、中藥風險評價的主要范疇

中藥既涉及與其自身有關的固有風險，也涉及人為風險，如質量缺陷、標識錯誤、不合理使用、辨證失誤等導致的風險。嚴重風險可能導致風險獲益比失衡，影響中藥的臨床治療地位及應用價值。與其他藥品類似，中藥的風險評價主要針對嚴重不良反應風險，內容包括評估一個已知嚴重風險與用藥的關系；評估嚴重風險信號與用藥的關系；當已有數據提示潛在的嚴重風險時，識別這種非預期的嚴重風險[1]。

1.1 嚴重不良反應風險

嚴重不良反應一旦發生可能導致嚴重后果，甚至危及患者生命，是藥品上市后研究的重點內容。近年來，涉及中藥注射劑的過敏反應、口服中成藥的藥源性重要臟器損傷的報道較多。一方面是社會更加關注中藥的安全使用；另一方面也體現出中醫藥在臨床應用的規模日益增長，涉及的不良反應/ 不良事件（ADR/AE）數量有所增加。

1.1.1 過敏反應及類過敏反應

藥物過敏反應或類過敏反應發生及進展大多比較迅速，臨床表現復雜，可出現局部皮損、臟器損害或全身性損害，癥狀多較嚴重。《國家藥品不良反應監測年度報告（2017 年）》顯示[2]，注射劑ADR/AE 報告總體以過敏反應為主，嚴重報告占比相對較高；注射劑ADR/AE 中，累及器官系統排名前5 位的是皮膚及其附件損害（32.2%）、胃腸損害（18.4%）、全身性損害（13.2%）、神經系統損害（7.7%）、心血管系統損害（4.7%）。

國家藥監局發布的77 期《藥品不良反應信息通報》中，10 期涉及中藥注射劑的用藥風險，均涉及嚴重過敏反應等表現。

1.1.2 重要臟器損傷

近年來，隨著中藥在臨床中的廣泛應用，個別中藥涉及的重要臟器損傷逐漸凸顯，如雷公藤的肝損傷及生殖系統損害[3]、山豆根的神經系統損害[4]、香加皮超劑量或長期服用時的心血管損害（心律失常）[5-6]。某些歷史記載認為“安全”的中藥也可能涉及不同程度的安全性問題，如何首烏[7]、補骨脂[8]、淫羊藿[9] 等中藥的肝損傷風險或風險信號。

1.2 與組方配伍及相互作用有關的風險

中藥有“七情和合”“君臣佐使”“諸藥有相制使例”等配伍理論，通過合理炮制、配伍可“減毒存效”，辨證施治可“有故無殞”。“十八反”“十九畏”指的就是中藥方劑配伍時的禁忌。

中藥多為復方制劑，臨床常與其他藥品聯合使用；部分中藥為“藥食兩用”或可用于保健食品。與化學藥品比較，中藥涉及的藥物- 藥物相互作用（DID）、食物-藥物相互作用（FID）更為復雜[10]，引發的安全性問題值得關注。

1.3 特殊人群的用藥風險

近年來，65 歲及以上老年人的ADR/AE 報告占比呈持續增長趨勢。2011 年65 歲及以上老年人的ADR/AE 報告占14.3%[11]，2015 年占21.5%[12]，2019 年已增長至29.1%[13]。仙靈骨葆口服制劑肝損傷病例數據的分析結果顯示，老年患者可能是該藥致肝損傷的易感人群[14]。

2019 年涉及兒童用藥的ADR/AE 報告中，注射劑占77.6%，口服制劑占16.4%[13]。提示兒童作為特殊用藥人群，受臟器發育尚未完全等因素影響，對注射劑的耐受性可能較差。

老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女等處于特殊病理生理狀況，肝、腎功能不全影響患者藥品代謝，其用藥風險值得關注。

1.4 不合理使用的風險

目前，國家藥監局已發布77期《藥品不良反應信息通報》，其中40 期涉及注射劑的用藥風險，27 期提示注射劑存在不合理使用現象。中藥注射劑涉及的不合理使用現象主要表現為超劑量、超適應證、超適用人群用藥；靜脈給藥濃度過高、滴速過快；聯合用藥不當、配伍禁忌用藥等[2]。

第61 期《藥品不良反應信息通報》提示關注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風險，涉及風險的不合理用藥現象包括超劑量、長期連續用藥、同時使用其他可導致肝損傷的藥品等。

02、中藥風險評價與風險管理的關鍵環節

《藥品管理法》第三條規定：“藥品管理應當以人民健康為中心，堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則。”藥品的風險管理是一系列藥物警戒行動和干預，旨在識別、預防和減少藥品相關風險，是對藥品整個生命周期全面和持續降低風險的過程，旨在實現風險最小化[15]。

中藥臨床應用較廣泛，安全性涉及多種復雜因素。中藥多為復方制劑，組方及成分復雜；中醫講究辨證施治、隨證加減，個體間用藥差異亦較大；中藥多作用和緩，臨床多需聯合用藥，藥物相互作用對安全性亦有影響[16]。如何早期發現、科學評價、及時防控，成為中藥風險評價與風險管理的關鍵環節。

2.1 中藥風險信號的檢測

目前，常用的信號檢測方法多數基于化學藥品不良反應的研究結果。依據非均衡性測量法的理論，通過構建四格表，尋找藥物-事件組合的非均衡性分布，發現值得關注的藥品風險信號（藥物-事件組合），分析可疑藥物與不良事件可能存在的關聯性。常用方法包括報告比值比法（reportingodds ratio，ROR）、成比例報告比值法（proportional ADR reporting ratio，PRR）、英國藥品和保健產品管理局的綜合標準法（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）、貝葉斯判別可信區間遞進神經網絡模型（Bayesianconfidence propagation neural network ，BCPNN） 算法等[17]。上述信號檢測方法，在檢測中藥風險信號方面存在如下不足，影響中藥風險信號的檢出。

2.1.1 風險信號強度弱

2019 年， 全國藥品不良反應監測網絡中，懷疑藥品為中藥的ADR/AE 報告數為化學藥品的15%，懷疑藥品為中藥的ADR/AE嚴重報告數占比僅為化學藥品的7.9%[13]。國家藥監局藥品基礎數據庫中，中藥的批準文號數約為化學藥品的60%，中藥非處方藥的品種數約為化學藥品的3.5 倍。單個中藥品種涉及的ADR/AE 報告數量往往較少，信號強度較弱，利用現有信號檢測方法，難以檢出信號。

2.1.2 難以分析關聯性

化學藥品多為單一成分，通過其通用名稱一般可識別其成分。如檢測出現值得關注的藥品風險信號（藥物- 事件組合），分析可疑藥物與ADR/AE 可能存在關聯性，進而判斷出可能與ADR/AE有關的具體成分。

中藥多為復方制劑，一般由數味甚至數十味藥材組方而成，單憑名稱無法識別中藥處方組成。故基于化學藥品ADR/AE 特點建立風險信號檢測算法存在局限性，難以有效發現ADR/AE 與中藥組方藥味或成分的關聯性。

2.2 中藥風險的客觀評價

多數中藥已有長期人用經驗，由于歷史原因，仍有部分中藥缺乏系統的安全性研究。隨著社會對中醫藥治病、防病的需求日益增加，以及現代化技術在中藥制藥領域的廣泛應用，中藥的臨床用途、治療的疾病及人群更為寬泛，采用的用藥途徑、劑型也更為復雜，涉及的用藥風險也與傳統用藥方法有所不同，既往開展的臨床研究結果有時不能客觀反映中藥臨床用藥的安全性，仍需開展進一步研究，增強對其安全性的客觀認知[16]。

目前，藥品安全性的評價方法是基于化學藥品成分單一、批間變異小的特性，采用數批樣品對其安全性進行評價，研究結果與結論一般可以外推。中藥成分復雜，批間有時存在一定變異。建立健全符合中藥特點的風險評價體系，仍是客觀認識中藥安全有效固有屬性、科學防控中藥風險的關鍵途徑。

2.2.1 效力、效果、效益

藥物無效也是嚴重風險的表現。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT） 評價的是藥品的效力（efficacy）。效力是指理想條件下藥品所能達到的最大預期治療作用。效果（effectiveness）常用于真實世界研究，是指臨床常規使用時多大程度上可以達到其預期效果。效益（efficiency）反映了實際投入與所帶來的利益之間的關系，常被用于衛生經濟學評價[18]。

中藥療效常表現為多成分、多途徑、多靶點、多效應的綜合作用，評價時除考慮效力外，還應考慮其在預防疾病、緩解病情、提高患者生存質量方面的優勢（效果與效益）。

2.2.2 毒性、不良反應、風險

毒性（toxicity） 是指特定物質（藥品）損害生物體所需劑量的量度。不良反應（adverse reaction）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。藥品的風險（risk）是指人們使用藥品后，產生能引起人體生理與生化功能紊亂等有害反應的可能性，以及損害發生的嚴重性的結合[15]。

需要客觀認識中藥的毒性、不良反應、風險，不能簡單劃等號。有毒性的中藥，如果采取了有效的風險管理措施，也可達到風險最小化的目標；無毒中藥，如果不合理使用，也可能導致治療無效或其他風險。

2.3 安全信息的有效傳播

藥品具有治療疾病的作用，但也存在一定毒副作用。如果藥物治療對特定人群帶來的獲益大于可預見的風險，則通常認為這個藥品是安全的。

絕大多數醫務人員均能正確認識中藥的安全性。但是也存在對中藥的安全性過度樂觀的現象，忽視個別中藥用于某些患者有導致嚴重風險發生的可能性；同時也有因擔心引起嚴重不良反應，不敢使用中藥的現象。如何科學有效地傳播中藥安全信息，引導公眾客觀認識中藥的安全性，是保障中藥傳承發展的重要環節之一。

03、何首烏肝損傷的風險評價與風險管理

3.1 符合中藥特點的信號檢測方法

何首烏按炮制方法不同可分為生何首烏和制何首烏。據筆者統計，國內上市的含何首烏中成藥和保健食品超過500 種。其中，個別品種涉及多例肝損傷報告，少量品種涉及肝損傷個例報告。采用傳統信號檢測方法，僅有養血生發膠囊等個別品種可檢出肝損傷風險信號，由于相關中藥均為多味藥材組方而成的復方制劑，亦無法分析肝損傷與何首烏的關聯性。

筆者結合何首烏肝損傷的研究，針對中藥安全性涉及的炮制、制備、配伍等因素，研究建立了符合中藥特點的信號檢測方法，并申請了發明專利[19]。利用該方法產生的中間數據及預定的信號檢測算法，可以檢測出中藥藥材以及涉及的炮制、制備等因素與不良反應的關系。采用這一技術，檢測出何首烏口服制劑致肝損傷的風險信號。見表1。

3.2 以風險為導向的評價思路

通過對歷代中醫藥古籍中有關何首烏安全性、有效性的記載進行系統梳理，發現種植、炮制、配伍等因素可能影響何首烏的安全性，鐵器、萊菔子可能影響其療效[7,20]。國內外學者通過藥物流行病學調查、臨床觀察與實驗研究等相繼證實，何首烏確實會導致藥物性肝損傷，但為特異質性肝損傷[21-23] ；并首次發現何首烏特異質性肝損傷易感人群基因標志物HLA-B*35:01[24]， 這是國際首個傳統藥物找到了特異質性肝損傷易感基因。

近年來，何首烏安全性評價及機制研究取得突破性進展。基于上述研究成果，2019 年由解放軍總醫院第五醫學中心肖小河研究員團隊編制《何首烏安全用藥指南》，經中華中醫藥學會發布實施，為何首烏及其制劑的合理用藥和安全風險防控提供了重要指導性建議。何首烏安全性評價與風險管理開啟了中藥特異質性肝損傷研究，為中藥相關肝損傷特別是傳統“無毒”中藥所致肝損傷的客觀評價、成因機制解析與風險防控提供新的策略，對中藥監管科學研究也是一次有益的嘗試和推動。

3.3 符合社會共治原則的風險防控

何首烏是傳統認為“安全無毒”的中藥，列入《可用于保健食品的物品名單》。筆者對涉及何首烏及其制劑的不良反應監測數據進行了分析，涉及何首烏的肝損傷病例在2012 年較前一年明顯增長，2016 年達到峰值，2017年開始逐年降低，2019 年已降至峰值的約1/4（圖1）。何首烏肝損傷病例數的變化體現了科學的風險評價及風險管理措施對何首烏肝損傷風險的防控作用。

2013 年，國家藥監局根據監測評價結果，修訂了養血生發膠囊等6 個含何首烏制劑的說明書安全性信息，并將養血生發膠囊、首烏丸、首烏片、首烏延壽片及首烏延壽顆粒5 個含何首烏的非處方藥轉為處方藥管理。2014 年，國家藥監局發布了《藥品不良反應信息通報》，警示口服何首烏及其成方制劑的肝損傷風險。同時，何首烏肝損傷風險的評價及防控方法研究得到社會廣泛參與。2014 年起，國家藥監局藥品評價中心、中國食品藥品檢定研究院、解放軍總醫院第五醫學中心、中國醫學科學院藥用植物研究所、北京大學第一醫院牽頭或參與的“何首烏肝毒性相關機理研究”“廣泛的藥物性肝損傷及何首烏肝損傷致病基因研究”“基于臨床的中藥肝毒性生物標記物研究”“基于臨床的何首烏肝損害易感人群篩查及防控對策研究”等課題先后得到國家藥監局、國家自然科學基金委、科技部及國家中醫藥管理局的立項支持。

基于肝損傷風險的精準評價與防控需求，肖小河研究員團隊建立了以藥源性肝損傷因果關系評價“整合證據鏈法”為核心的中草藥肝損傷診斷方法和標準，并先后應用于中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》（2016 年）、國家藥監局《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》（2018 年）和國際醫學科學組織理事會（CIMOS）《藥物性肝損傷國際共識》（2020 年），克服了主要基于“排他法”的藥源性肝損傷因果關系評價的不足，同時為傳統藥物風險防控提供了“中國方案”。

監管、科研、醫療等機構的共同參與提升了對何首烏肝損傷風險的認識，強化了社會對風險的科學防控能力。2016 年后，何首烏的肝損傷報告數量明顯下降，顯示何首烏肝損傷風險管理措施已取得一定效果。

3.4 持續管控風險的長效措施

藥品的風險管理貫穿藥品的全生命周期，包括對上市藥品的風險評價、保持獲益基礎上的風險防控、風險防控措施的定期后效評估、基于后效評估結果進一步優化防控措施，4 個環節循環演進，達到風險最小化的目標[25]。2018 年，根據論證和審定結果，國家藥監局又對個別含何首烏及首烏藤的中成藥品種采取了調出非處方藥目錄、由乙類非處方藥調整為甲類非處方藥、修訂說明書安全性信息等措施[26]。

04、小  結

中藥組方成分復雜，臨床需辨證使用，與其他藥品相比，中藥風險涉及的因素更為復雜，防控也存在一定難點。

國外研究顯示[27]， 大多數ADR/AE 是可預防的。預防風險的前提是通過科學研究客觀評價、充分認知風險，進而制訂有效措施防控風險。何首烏的肝損傷，從建立針對中藥特點的信號檢測方法，古今傳承、以風險為導向的評價思路，到符合社會共治原則、監測檢驗機構、高校、醫療機構廣泛參與的風險防控，以及持續監測并及時處置風險的長效措施，最終何首烏的肝損傷風險防控取得良好效果。

何首烏的案例，體現了中藥安全用藥與風險防控方面的有益探索及實踐。近年來， 涉及中藥的ADR/AE 報告數占比、嚴重ADR/AE 報告數占比呈逐年下降趨勢，明顯低于化學藥品的同期數據，顯示中藥安全狀況總體向好，說明我國在中藥安全科學監管方面已取得一定進展。