1. 溶解：是指一種或一種以上物質（溶質）以分子或離子狀態分散在另一種物質（溶劑）中形成均勻分散體系的過程；

 

2. 溶液：是指由溶解過程所形成的分散體系；

 

3. 相互作用力：范德華力、氫鍵力和偶極力；一般來說，偶極力>氫鍵力>范德華力；

 

4. 溶解度（solubility）：指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中達到飽和時溶解藥物的最大量；

 

5. 特性溶解度（intrinsic solubility）：是指不含任何雜質的化合物，在溶劑中不發生解離、締合，不與溶劑中的其他物質發生相互作用時所形成的飽和溶液的濃度；

 

6. 平衡溶解度（equilibrium solubility）：是指在測定藥物溶解度時不排除溶劑、其他成分影響，此時測得的溶解度稱為平衡溶解度或表觀溶解度；

 

7. 溶出度（dissolution）：系指在規定的溶劑中，藥物從片劑、膠囊等固體制劑中溶出的速度和程度。

 

詳細介紹 

 

 一.溶解度的測定

 

1.《中國藥典》2015版規定

 

稱取（或量取）供試品置于25℃一定容量溶劑中，每隔5min強力振搖30s，觀察30min內的溶解情況，若看不到溶質顆粒或液滴，視為完全溶解。以此判斷藥物的溶解度

 

2. 特性溶解度的測定

 

? 依據相容原理圖確定

? 以藥物濃度為縱坐標，以藥物質量/溶劑體積的比值為橫坐標，直線外推值比例為零，此時得到的即為特性溶解度；

 

3.平衡溶解度的測定

 

? 可查詢相關資料或法規得到，或用法規規定方法進行測定；

4.平衡溶解度的測定

 

? 溫度：兼顧貯存和使用情況（4~5℃，25℃，37℃）；

 

? pH值：往往需要測定不同pH值時的溶解度，為溶出介質的選擇提供參考；

 

? 恒溫攪拌和達到平衡的時間

 

二.影響溶解度的因素

 

1. 藥物極性

 

? 藥物的溶解度是藥物與溶劑相互作用的結果；

 

? 若藥物與溶劑形成分子間氫鍵，在極性溶劑中溶解度大，但在非極性溶劑中溶解度小；

 

? 若藥物與溶劑形成分子內氫鍵，在極性溶劑中溶解度小，但在非極性溶劑中溶解度增大；

 

? （針對藥物結構）形成可溶性鹽或在分子中引入親水基團——增加水中溶解度；

 

2.  pH值和同離子效應

 

? 大多數藥物為弱酸或弱堿，其溶解度與pH有關；pH值不僅能影響藥物的溶解度，還對藥物的有效性、安全性和穩定性有影響，所以在進行pH調節時應綜合考慮各方面的因素；

 

? 由于胃腸道較為復雜的pH梯度變化，因此，在胃腸道生理pH范圍的溶解度差的藥物，往往生物利用度低；

 

? 此外，一般在難溶性鹽類飽和溶液中，加入相同離子化合物時，會降低其溶解度；例如：有些鹽酸鹽類藥物+生理鹽水（0.9%氯化鈉）配伍時，溶解度會降低；

 

3. 溫度

 

? 取決于溶解過程是吸熱過程還是放熱過程；

 

? 若為吸熱過程，則溶解度隨溫度升高而增大；

 

? 若為放熱過程則相反，升高溫度，溶解度反而減小；

 

? 若溶解過程既不吸熱也不放熱，則溶解度不受溫度的影響；如氯化鈉的溶解；

 

4. 溶劑化作用和水合作用

 

? 藥物離子的水合作用與離子性質有關；通常情況下，陽離子與水之間的相互作用力更強；

 

? 離子大小和離子表面積是水分子極化的決定因素；

 

5. 藥物的晶型——多晶型(polymorphism)

 

? 多晶型：是同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數，形成多種晶型的現象；

 

? 不同晶型具有不同的理化特性，對藥物的溶解度和體內生物學行為影響很大；

 

通常，穩定型：熔點高、溶解度小；

 

亞穩定型或無定形：熔點低、溶解度大；

 

? 此外，多晶型藥物還應特別注意晶型轉化問題；

 

? 近年研究顯示，藥物共晶可以顯著增加藥物溶解度，如卡馬西平共晶，其溶解度提高近百倍；

 

6. 粒子大小

 

? 對于水溶性藥物和粒徑大于2μm的難溶性藥物，粒徑大小對藥物溶解度的影響不大；

 

? 對于難溶性藥物，粒徑小于100nm時，藥物的溶解度與粒徑大小有關；并且隨著粒徑的減小，溶解度增大；

 

? 目前常用的微粉化技術如氣流粉碎，僅能達到微米級別，故對藥物溶解度的影響不大；

 

7. 粒子的其他性質

 

三.增加溶解度的方法

 

1. 增溶（solubilization）

 

? 增溶劑：具有增溶作用的表面活性劑；（膠束增溶）

 

? 影響增溶的因素：

 

增溶劑種類：如極性藥物，非離子表面活性劑的HLB值越大，增溶效果越好；HLB 15~18；

 

藥物的性質：一般，藥物分子量越大，增溶量越少；

 

加入順序：一般藥物先與增溶劑混合后再加入溶劑；

1→親水性藥物；2~4→兩親性藥物；5→疏水性藥物

 

2. 助溶（hydrotropy）

 

? 助溶劑：難溶性藥物與加入的第3種物質在溶劑中形成可溶性分子間配伍物、復鹽或締合物等以達到增加溶解度的目的，第3種物質即為助溶劑；

 

?  助溶劑的分類：

 

有機酸及其鈉鹽：如苯甲酸鈉、水楊酸等——咖啡因、核黃素等；

 

酰胺化合物：烏拉坦、尿素、煙酰胺等——鹽酸奎寧等；

 

無機鹽：如碘化鉀——碘。

 

3. 潛溶（cosolvency）

 

? 潛溶劑（cosolvent）：顯著增加藥物溶解度的復合溶劑；

 

? 如水+極性溶劑（如乙醇、丙二醇、甘油、PEG等）（乙醇，肌注：濃度宜盡量低，減小刺激；丙二醇，口服：有辛辣不適感）；

 

? 注意：潛溶并不是所有的比例都能顯著的增加藥物的溶解度，這種混合溶劑需要在特定的比例，特定的范圍之內才能達到最佳的增溶效果；

 

? 影響因素：

 

混合溶劑中各溶劑的不利：最佳比例需實驗確定，應注意混合及滴注過程中可能由于溶劑比例的變化，而導致溶解度變化，產生沉淀或其他不良反應；同時，滴注速度宜緩慢；

 

混合溶劑種類：水性注射劑，多選丙二醇、甘油、PEG，如苯巴比妥：35%苯二醇或乙醇，如尼莫地平注射液，50%乙醇。

 

4.制成鹽類

 

? 如難溶性弱酸、弱堿——成鹽

 

? 弱酸類：如苯巴比妥類、磺胺類——氫氧化鈉、碳酸氫鈉等堿成鹽；

 

? 弱堿類：普魯卡因、可卡因等——鹽酸、磷酸、枸櫞酸等酸成鹽；

 

? 注意問題：除了影響溶解度，還可能引起穩定性、刺激性等方面的變化；如乙酰水楊酸鈣要比乙酰水楊酸鈉更穩定；奎尼丁鹽酸鹽刺激性小于奎尼丁葡萄糖酸鹽；

 

5.藥物共晶

 

? 藥物共晶：藥物活性分子與共晶試劑通過分子間作用力（如氫鍵）形成的新晶型。——不破壞藥物共價結構；

 

? 例如：

 

卡馬西平——煙酰胺：化學穩定性提高；

 

呋塞米——腺嘌呤：10%乙醇溶液中的溶解度提高6~11倍；

 

美洛昔康——阿司匹林：溶解度提高40幾倍；

 

6. 其他方法

 

? 微粉化技術：促進溶出，但對藥物溶解度影響不大；

 

? 包合技術：改善水溶性；

 

? 固體分散技術：提高分散度，增加溶解度；

 

7. 補充

 

? 值得注意的是，在增加藥物溶解度的同事，要兼顧考慮藥物的穩定性、療效和安全性。

 

四.溶出速度

 

1. 溶出度（dissolution）

 

? 系指在規定的溶劑中，藥物從片劑、膠囊等固體制劑中溶出的速度和程度；

 

2. 溶出過程

 

? 溶質分子從固體表面溶解，形成飽和層；

 

? 經過擴散層，進入溶液內。

 

3.Noyes-Whitney方程

 

? dC/dt=kS(Cs-C)；

 

式中，k：溶出速率常數；S：藥物顆粒表面積；Cs：藥物溶解度；

 

當Cs?C時，公式簡化為：dC/dt=kSCs；

 

漏槽條件（sink condition）：即藥物溶出后立即移除，或溶出介質的量很大，溶液中的藥物濃度很低；

 

五.影響藥物溶出速度的因素

 

1. 固體的粒徑與表面積

 

崩解、粒徑

 

2. 藥物的溶出速率常數

 

攪拌、溫度、黏度

 

? 擴散系數——受介質黏度和藥物分子大小的影響；

 

? 擴散層厚度——攪拌；

 

3. 藥物的溶解度

 

溫度、晶型、制劑工藝

 

4. 劑型因素

 

處方、工藝