在新藥以及仿制藥研究過程中，在該部分研究中容易出現的問題作進一步分析。以期引起申請人對該部分研究的重視，進一步規范對照品/標準品的研究和使用。下文所提多為對照品，不對標準品作詳細分析。

一、新藥研發過程容易出現的問題

1 來源渠道多，不同申請人提供的對照品來源和渠道不統一

由于較難獲得官方渠道的對照品，其來源渠道一般包括：1、自制對照品；2、原料藥廠家精制提供；3、國外購進；4、直接在原料藥基礎上提高質量要求后進行對照。

這些自行合成以及外購對照品由于主藥含量、水分、殘留溶劑、雜質，晶型等均不一致，可能導致其物理化學穩定性各不相同，甚至有較大差別，缺乏溯源性以及傳遞性，在實際研究和評價過程中造成相當困難。而且，由于某些對照品可獲得性差，以及申請人在標化過程中可能出現不規范現象，導致監管存在一定困難。

2 對照品的選擇

對照品的選擇原則包括物質穩定性以及參比物質和測定物質的同質性，例如：克拉維酸的對照品為克拉維酸鋰，實際被測物為克拉維酸鉀。用阿莫西林三水合物制備阿莫西林對照品而不用一水合物或阿莫西林制備。但是目前申請人對對照品的選擇、制備和標化重視程度尚不足，造成同一個品種可能具有不同成鹽形式、含不同結晶水，不同晶型的對照品。由于上述不同，某些晶型或者某些成鹽形式的藥物由于其不穩定性而不適宜制備成為對照品，但仍然發現個別申請人選擇了不穩定形式作為對照品。

其次，在對照品選擇時應該充分關注不同鹽基、酸根的不同用途。比如頭孢替坦二鈉，由于成鹽的緣故，頭孢替坦與頭孢替坦二鈉的紅外圖譜肯定存在不同。但是某些申請人仍采用頭孢替坦對照品進行紅外鑒別。

紅外鑒別是抗生素的常規鑒別方法，由于抗生素常常具不同的晶型，因此在使用對照品進行鑒別試驗時，要考慮對照品和供試品的晶型是否一致，并注意是否與供試品生產工藝采用的精制方法一致。以避免在研究或者藥檢所復核時出現不一致現象。

3 對照品的制備、標化和質量要求

抗生素對照品的制備和標化有一套相當嚴格的程序。但是對于某些難以獲得只能自行制備的對照品，目前的申報資料較少提供其選擇和標化過程，質量標準也多在原料質量標準上相應提高。由于申報資料缺乏對制備、標化的信息不夠充分，難以評價對照品的各項參數。相應也難以對產品作更加準確的評價。

由于來源、選擇、制備和質量標準的不同，造成目前在對照品質量控制方面存在不統一現象。下表為摘錄某三家申請人制定頭孢唑蘭對照品質量標準中有關物質和含量項，可以看出，不同申請人對頭孢唑蘭對照品的質量要求有較大差別：

二、仿制藥研究中易出現問題

仿制藥研究過程中主要涉及到對照品的使用和保存。

由于對照品使用目的不同，常常存在不同形式，如頭孢孟多酯鈉，美國USP提供三種形式對照品：頭孢孟多鋰、頭孢孟多鈉以及頭孢孟多酯鈉三種形式的對照品，應該根據不同檢測需要選擇不同的對照品。但在實際使用中發現部分申請人混雜使用，將含量測定用對照品用于鑒別，鑒別用對照品用于含量測定。

由于對照品存在形式不同，在含量測定時其折算方法也有所差別。有的申請人在計算過程中容易忽視成鹽而造成誤差。例如XXX制藥有限公司申報的頭孢西丁鈉，進行結構確證時使用的是USP國家標準品頭孢西丁，不含鈉鹽，造成二者紅外圖譜以及C元素分析數據之間存在較大差異。

大多抗生素標準品使用前不需前處理，對照品的含量均以濕品計算，不需要扣除水份。個別申請人將對照品干燥后使用，不能準確定量。

需要注意所選的藥品標準物質穩定性和數量應滿足整個實驗計劃的需要，已超過穩定期的標準物質不能使用。另外,美國藥典的對照品沒有有效期，但美國藥典會每2月一期的藥典論壇隨時發布最新批號的對照品，而在美國藥典實驗室內，不斷地對留樣對照品進行監控，保證對照品的有效。

三、其他

對于多數國內已經上市的抗生素，國內已經能夠提供官方來源的對照品，甚至還能提供部分雜質對照品。但少數品種仍無法得到官方來源的對照品，比如頭孢尼西，頭孢孟多鈉、頭孢匹羅，鹽酸頭孢甲肟等。

另外，部分國內無法提供，國外能夠購買到的藥物對照品和雜質對照品，尚缺少相關管理規范，要進一步加強管理和提高要求。

四、小結

通過上述情況分析，可以看出目前在新藥和仿制藥研究過程中，在對照品選擇、研究、標化、使用和保存過程中仍存在部分問題。作為藥品的研究原則是保證用藥的安全有效，而基準物質（對照品/標準品）是藥物定性和定量的標尺，對其的研究是保證檢驗結果的準確可靠。

另一方面，雖然我國抗生素的研究已經取得較大進展，但是部分抗生素的質量離發達國家要求尚有一定距離。對照品在各環節的正確利用對于保證產品的安全有效顯得尤為重要，應該對該部分研究引起高度重視，也建議申請人進一步加強對該部分的研究工作。