本文介紹了天平稱(chēng)量的一般要求，包括超差的結(jié)果及其影響、稱(chēng)量對(duì)流程質(zhì)量的影響、稱(chēng)量不確定度和最小稱(chēng)量值、安全因子、稱(chēng)量?jī)x器的日常測(cè)試（頻率、砝碼、最小稱(chēng)量值評(píng)估、自動(dòng)校正等）等要求，供大家參考：

 

1.  介紹 

在制藥實(shí)驗(yàn)室中，稱(chēng)量僅是藥物開(kāi)發(fā)和質(zhì)量控制的整個(gè)分析鏈中的一個(gè)步驟；但它卻對(duì)最終結(jié)果的整體質(zhì)量和完整性有著重要影響。此外在生產(chǎn)中，稱(chēng)量對(duì)獲得批次的統(tǒng)一性和一致性（例如，在分裝或配方過(guò)程中）具有決定性作用。在食品行業(yè)，準(zhǔn)確的稱(chēng)量過(guò)程對(duì)該行業(yè)的兩個(gè)最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)具有重要作用：提高公眾健康和消費(fèi)者安全，以及提高生產(chǎn)力和競(jìng)爭(zhēng)力。其它行業(yè)（例如化工、香料或汽車(chē)工業(yè)）也普遍存在相同或類(lèi)似的問(wèn)題，此外，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室以及研發(fā)外包和代加工的企業(yè)也出現(xiàn)此類(lèi)問(wèn)題。在全球各地，準(zhǔn)確稱(chēng)量對(duì)確保始終符合預(yù)設(shè)定的過(guò)程要求并避免頻繁出現(xiàn)不合格結(jié)果 (OOS) 而言至關(guān)重要。

 

本文將介紹的 GWP®是一種基于科學(xué)的、高效的、全球性的稱(chēng)量系統(tǒng)生命周期管理標(biāo)準(zhǔn)。它包括，評(píng)估各稱(chēng)量過(guò)程要求來(lái)選擇合適的稱(chēng)量系統(tǒng)，并為用戶(hù)提供在設(shè)備生命周期內(nèi)進(jìn)行校準(zhǔn)和測(cè)試的科學(xué)指南。它主要根據(jù)用戶(hù)的稱(chēng)量要求和普遍存在的稱(chēng)量風(fēng)險(xiǎn)，提供最先進(jìn)的策略以減少稱(chēng)量誤差并確保獲得可再現(xiàn)的準(zhǔn)確稱(chēng)量結(jié)果。了解特定流程的稱(chēng)量要求，以及最小稱(chēng)量值等重要的天平和秤的特性，對(duì)于在設(shè)計(jì)驗(yàn)證框架內(nèi)選擇合適的稱(chēng)量系統(tǒng)而言至關(guān)重要。

 

性能驗(yàn)證涵蓋了儀器進(jìn)行日常測(cè)試時(shí)的要求和風(fēng)險(xiǎn)。不準(zhǔn)確稱(chēng)量所造成的影響越大，并且稱(chēng)量準(zhǔn)確度要求越嚴(yán)格，則需要進(jìn)行的校準(zhǔn)和用戶(hù)測(cè)試越頻繁。但對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較小且要求較低的應(yīng)用，測(cè)試工作可相應(yīng)減少。GWP®深入淺出地分析了普遍誤解 — 特別是對(duì)測(cè)試程序的定義以及選擇適當(dāng)?shù)捻来a進(jìn)行定期性能驗(yàn)證的誤解。根據(jù)科學(xué)原理，GWP®指導(dǎo)用戶(hù)如何優(yōu)化其日常測(cè)試程序以及如何避免進(jìn)行不必要或甚至錯(cuò)誤的測(cè)試。風(fēng)險(xiǎn)和生命周期管理是 GWP®稱(chēng)量規(guī)范的有機(jī)組成部分，可消除法規(guī)遵從、過(guò)程質(zhì)量、生產(chǎn)力和成本意識(shí)之間的差異。

 

2.  超差結(jié)果及其影響

 

多年來(lái)，制藥行業(yè)一直深受不合格結(jié)果的困擾，自 1993 年 Barr Labs 法院裁決后尤為嚴(yán)重 [1]。在該案例中，法院判決 Barr Labs 一方獲勝，該實(shí)驗(yàn)室堅(jiān)持認(rèn)為 OOS 結(jié)果不一定會(huì)導(dǎo)致批次不合格，應(yīng)查明是否存在諸如實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤等其他原因。2006 年 10 月，F(xiàn)DA 對(duì)其有關(guān)如何處理 OOS 結(jié)果以及如何進(jìn)行正確調(diào)查的指南進(jìn)行了修訂 [2]。自此，F(xiàn)DA 已發(fā)出了大量 483 缺陷調(diào)查警告信。

 

最近一篇包含三個(gè)部分的有關(guān) OOS 調(diào)查的文章 [3] 開(kāi)頭提到：

 

“超差。這是令實(shí)驗(yàn)室忌憚的術(shù)語(yǔ)。它使正常工作流程出現(xiàn)停滯不前、相互指責(zé)以及延遲現(xiàn)象。”

 

由此看來(lái)，即使在該指南發(fā)表 7 年后以及 Barr 裁決過(guò)去 20 年后的今天，我們?cè)谶@方面仍有大量工作要做。

 

此外，F(xiàn)DA 在上述指南中還聲明：

 

“實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤應(yīng)該是極少發(fā)生的。經(jīng)常發(fā)生的錯(cuò)誤更可能是由于分析員培訓(xùn)不足、維護(hù)不當(dāng)或設(shè)備未正確校準(zhǔn)或工作粗心而導(dǎo)致。”

 

在我們看到大量有關(guān) FDA 483 缺陷調(diào)查警告信后，罕見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤可能就不會(huì)像我們所希望的那么罕見(jiàn)了。遺憾的是，由于沒(méi)有公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示所獲得的每個(gè) OOS 結(jié)果，因此存在更多沒(méi)有導(dǎo)致 OOS 結(jié)果的小錯(cuò)誤。這些錯(cuò)誤可能被分類(lèi)為“注意記錄”，或只是簡(jiǎn)單地在實(shí)驗(yàn)室記事本上記錄為錯(cuò)誤。即使這些錯(cuò)誤可能預(yù)示分析方法或過(guò)程將出現(xiàn)更嚴(yán)重的問(wèn)題，許多企業(yè)也不會(huì)對(duì)其進(jìn)行調(diào)查。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，OOS 也可能導(dǎo)致因調(diào)查引起的正常運(yùn)行時(shí)間減少、批次釋放延遲，或甚至可能導(dǎo)致成本昂貴的召回事件，這將對(duì)公司的效率和生產(chǎn)力產(chǎn)生負(fù)面影響，并可能會(huì)影響其聲譽(yù)。

 

不只是制藥行業(yè)面臨上述問(wèn)題。食品行業(yè)也是如此，近幾年食品安全和質(zhì)量管理?xiàng)l例要求越來(lái)越嚴(yán)格。GMO（基因改造生物）或納米技術(shù)的開(kāi)發(fā)給食品安全和質(zhì)量帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)；此外，國(guó)際供應(yīng)和食品交易以及供給的增加，預(yù)計(jì)也會(huì)使這一趨勢(shì)更加明顯。隨著這些趨勢(shì)的發(fā)展，以及國(guó)際和國(guó)家法律發(fā)生相應(yīng)變化，標(biāo)準(zhǔn)和檢查過(guò)程會(huì)進(jìn)行定期修訂。近期一個(gè)影響行業(yè)的立法案例就是于 2011 年 1 月開(kāi)始實(shí)施的《美國(guó)食品安全現(xiàn)代化法案》(FSMA) [4]。該法案將聯(lián)邦監(jiān)管機(jī)構(gòu)的工作重心由應(yīng)對(duì)安全問(wèn)題轉(zhuǎn)為預(yù)防問(wèn)題的出現(xiàn)。該新法目前正在實(shí)施中，其中包括加強(qiáng)預(yù)防控制以及增加 FDA 強(qiáng)制性檢查的頻率。盡管過(guò)去幾乎所有 FDA

 

483 缺陷報(bào)告和警告信均針對(duì)制藥以及醫(yī)療設(shè)備行業(yè)，但重點(diǎn)已明顯轉(zhuǎn)向食品行業(yè)。

 

3.  稱(chēng)量對(duì)過(guò)程質(zhì)量的影響

 

稱(chēng)量是大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但始終未得到足夠的重視，其復(fù)雜性也經(jīng)常被低估。由于稱(chēng)量質(zhì)量對(duì)最終結(jié)果質(zhì)量的影響很大，美國(guó)藥典 (USP) 特別要求在定量分析過(guò)程中應(yīng)獲取準(zhǔn)確度較高的稱(chēng)量結(jié)果 [5]。

 

“應(yīng)利用準(zhǔn)確稱(chēng)量或準(zhǔn)確測(cè)量的分析物制備定量分析溶液 […]。如果規(guī)定測(cè)量值應(yīng)為‘準(zhǔn)確測(cè)量’ 或‘準(zhǔn)確稱(chēng)量’，則應(yīng)遵守相應(yīng)的通則：容器 <31> 和天平 <41> 中的規(guī)定。”

 

上述通則中的要求非常嚴(yán)格，而其它儀器通常不執(zhí)行類(lèi)似標(biāo)準(zhǔn)，最常見(jiàn)的情況是由分析開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)制定方法要求。

 

與實(shí)驗(yàn)室相比，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中大部分情況下都低估了稱(chēng)量結(jié)果的重要性。天平和秤被視為生產(chǎn)工具，受到衛(wèi)生狀況、防護(hù)等級(jí)、腐蝕、火災(zāi)或爆炸風(fēng)險(xiǎn)，操作人員的健康和安全，以及生產(chǎn)力等外界因素的影響。在當(dāng)前天平和秤的選擇和操作標(biāo)準(zhǔn)中，相比其他計(jì)量要求，需更優(yōu)先考慮所有這些因素。因此，未能充分考慮計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

通常情況下，生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的操作人員資質(zhì)等級(jí)低于實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員。這將導(dǎo)致生產(chǎn)過(guò)程中的操作錯(cuò)誤比實(shí)驗(yàn)室更加頻繁。因此，可以預(yù)料到生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)不合格結(jié)果的頻率要高于實(shí)驗(yàn)室。

 

另一種做法是重新調(diào)配現(xiàn)有天平，把它們用于其他用途，而非其原有的應(yīng)用。在這種情況下也一樣，原有天平的功能可能無(wú)法滿(mǎn)足新應(yīng)用中的計(jì)量要求。

 

生產(chǎn)中的不合格結(jié)果不僅預(yù)示質(zhì)量可能存在風(fēng)險(xiǎn)，而且預(yù)示可能對(duì)消費(fèi)者的健康和安全帶來(lái)實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)，可能違反貿(mào)易規(guī)則并給公司造成經(jīng)濟(jì)損失。一旦某個(gè)過(guò)程中出現(xiàn)低質(zhì)量產(chǎn)品，會(huì)增加原材料、人力和資產(chǎn)損耗。

 

產(chǎn)品必須重新加工或處置。在許多情況下，發(fā)生錯(cuò)誤可能會(huì)導(dǎo)致漫長(zhǎng)且昂貴的召回行動(dòng)，給品牌帶來(lái)負(fù)面影響。

 

對(duì)于生產(chǎn)，沒(méi)有類(lèi)似于 USP 通則 <41> 的稱(chēng)量要求，并且尚未出臺(tái)關(guān)于如何定義和驗(yàn)證準(zhǔn)確結(jié)果的法規(guī)（例如：ISO 與 GMP）。因此，整個(gè)行業(yè)采用的法規(guī)參差不齊。

 

與制藥 GMP 法規(guī)中所述相似， BRC、 IFS、 SQF 或 FSSC22000 等食品管理?xiàng)l例也要求對(duì)儀器進(jìn)行定期測(cè)試或校準(zhǔn)。例如，第 6 版食品安全 BRC 全球標(biāo)準(zhǔn)在 6.3 章中規(guī)定：

 

“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)并控制用于監(jiān)控 CCP[…] 的測(cè)量設(shè)備。

 

應(yīng)對(duì)所有已確認(rèn)的設(shè)備（包括新設(shè)備）進(jìn)行校驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，按預(yù)定的頻率進(jìn)行校準(zhǔn) […]。應(yīng)當(dāng)對(duì)參比測(cè)量設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)，并可溯源至認(rèn)可的國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。”

 

一方面，必要時(shí)應(yīng)對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，但另一方面，標(biāo)準(zhǔn)并未具體規(guī)定如何定義并驗(yàn)證準(zhǔn)確結(jié)果。在許多情況下，均采用“所見(jiàn)即所得”原則。我們借此說(shuō)明什么呢？舉個(gè)例子：用戶(hù)在工業(yè)地磅上稱(chēng)量某種產(chǎn)品，獲得的讀數(shù)為 120000 kg，用戶(hù)相信這就是他所稱(chēng)量材料的真正數(shù)量。但是，該讀數(shù)可能并未準(zhǔn)確反映所稱(chēng)量的數(shù)量，換言之，所稱(chēng)量的實(shí)際重量可能與顯示值稍有不同。這是由于所謂的稱(chēng)量不確定度造成的，我們稍后將對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)介紹。

 

在這種誤解之下，如果出現(xiàn) OOS，很少會(huì)有人質(zhì)疑整個(gè)過(guò)程中秤是導(dǎo)致 OOS 的原因。因此，OOS 無(wú)法避免，并且無(wú)法保證不會(huì)再次出現(xiàn)。

 

4.     測(cè)量不確定度和最小稱(chēng)量值

 

4.1 稱(chēng)量系統(tǒng)的測(cè)量不確定度

 

滿(mǎn)足始終準(zhǔn)確且可靠的稱(chēng)量要求的最新策略包括：采用科學(xué)方法選擇和測(cè)試儀器 [6]。這些方法也解釋了在行業(yè)中普遍存在的稱(chēng)量誤解。

 

“我想購(gòu)買(mǎi)讀數(shù)精度為 0.1 mg 的分析天平，因?yàn)檫@是我的應(yīng)用所需的精度。”

 

在制定設(shè)計(jì)認(rèn)證時(shí)，經(jīng)常會(huì)聽(tīng)到類(lèi)似這樣的表述。按照這一要求，用戶(hù)可能會(huì)選擇量程為 200 g 且讀數(shù)精度

 

為0.1 mg 的分析天平，因?yàn)橛脩?hù)認(rèn)為該天平“精確度達(dá)到 0.1 mg。”這是一種常見(jiàn)的誤解，原因很簡(jiǎn)單：儀器的讀數(shù)精度不等于其稱(chēng)量準(zhǔn)確度。

 

稱(chēng)量?jī)x器技術(shù)參數(shù)中的幾大可測(cè)量參數(shù)限制了其性能。這些重要參數(shù)是重復(fù)性 (RP)、偏載 (EC)、非線(xiàn)性 (NL) 以及靈敏度 (SE)（以圖形方式顯示在圖 1 中，并且在相應(yīng)的技術(shù)文獻(xiàn)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明）[7]。這些特性如何影響性能，進(jìn)而影響稱(chēng)量?jī)x器的選擇？

要回答這個(gè)問(wèn)題，必須先討論術(shù)語(yǔ)“測(cè)量不確定度”這一術(shù)語(yǔ)?！稖y(cè)量不確定度表示指南》(GUM) [8] 將不確定度定義為“測(cè)量結(jié)果與被測(cè)變量實(shí)際值之間合理的數(shù)值分散特性”。

 

稱(chēng)量不確定度（即稱(chēng)量物體時(shí)的不確定度）可通過(guò)天平或秤的技術(shù)參數(shù)（一般在進(jìn)行設(shè)計(jì)認(rèn)證時(shí)），以及儀器安裝后通過(guò)稱(chēng)量?jī)x器的校準(zhǔn)（一般通過(guò)操作認(rèn)證中的初始校準(zhǔn)，之后通過(guò)性能認(rèn)證過(guò)程中的定期校準(zhǔn)）測(cè)算得出?！斗亲詣?dòng)稱(chēng)量?jī)x器國(guó)際準(zhǔn)則》規(guī)定了稱(chēng)量不確定度評(píng)估的詳細(xì)說(shuō)明 [9, 10]。相關(guān)校準(zhǔn)證書(shū)中清楚地闡明了校準(zhǔn)結(jié)果。

 

一般來(lái)說(shuō)，稱(chēng)量?jī)x器的測(cè)量不確定度是一條特殊斜線(xiàn) — 天平或秤上的載荷越高，測(cè)量不確定度（絕對(duì)值）越大（如圖 2 所示）。

圖2. 測(cè)量不確定度。稱(chēng)量?jī)x器的絕對(duì)（綠線(xiàn)）和相對(duì)（藍(lán)線(xiàn)）測(cè)量不確定度。天平的準(zhǔn)確度限值稱(chēng)為最小稱(chēng)量值，是相對(duì)測(cè)量不確定度與所需的稱(chēng)量準(zhǔn)確度的交叉點(diǎn)。

 

相對(duì)測(cè)量不確定度是絕對(duì)測(cè)量不確定度除以載荷值，通常以百分比表示，從圖中可以明顯看出，載荷越小，相對(duì)測(cè)量不確定度就越大。如果在天平測(cè)量范圍的低量程段進(jìn)行稱(chēng)量，相對(duì)不確定度將會(huì)變得相當(dāng)高，以至于無(wú)法再信任稱(chēng)量結(jié)果。

 

4.2 最小樣品重量的概念

 

正確的做法是確定各稱(chēng)量過(guò)程的準(zhǔn)確度（允差）要求，即，應(yīng)用和法規(guī)要求的目標(biāo)稱(chēng)量值的最大允許偏差。如圖2 所示，紅色區(qū)中的稱(chēng)量會(huì)產(chǎn)生不正確的稱(chēng)量值，因?yàn)樵搮^(qū)的儀器測(cè)量不確定度大于稱(chēng)量過(guò)程所需的準(zhǔn)確度。因此，每種稱(chēng)量?jī)x器均由一個(gè)特定的準(zhǔn)確度限值 — 所謂的最小樣品重量，或簡(jiǎn)稱(chēng)最小稱(chēng)量值，并且必須稱(chēng)量不少于該數(shù)量的物質(zhì)才能獲得符合特定稱(chēng)量準(zhǔn)確度要求的不確定度。

 

根據(jù)該定義，可按以下方式計(jì)算最小稱(chēng)量值：

 

mmin= Uabs (mmin ) / Areq= (α + β · mmin) / Areq

 

其中 Areq表示所需稱(chēng)量準(zhǔn)確度（以百分比表示）。因此，根據(jù)以下方式獲得最小稱(chēng)量值

 

mmin= α / (Areq-β)

 

我們想強(qiáng)調(diào)的是，在分析天平和微量天平上稱(chēng)量小載荷時(shí)，重復(fù)性是稱(chēng)量不確定度的決定性因素（以一系列稱(chēng)量的標(biāo)準(zhǔn)偏差來(lái)表示）。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用中，與天平量程相比，天平上的稱(chēng)量的最小樣品量非常小，可通過(guò)α?估算最小稱(chēng)量值的絕對(duì)不確定度。此外，α 僅由因重復(fù)性造成的不確定度因素構(gòu)成（以定義的重復(fù)稱(chēng)量次數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差 sRP乘以擴(kuò)展系數(shù) k 表示）。因此，這些應(yīng)用的最小稱(chēng)量值可通過(guò)以下方式獲得：

 

mmin ≈ α / Areq ≈ (k/Areq) · sRP

 

擴(kuò)展因子通常選 2。該擴(kuò)展因子還專(zhuān)門(mén)應(yīng)用于修訂版 USP 通則 <41> 中的重復(fù)性評(píng)估，其目的是使通則的要求與（例如校準(zhǔn)證書(shū)中的）當(dāng)前計(jì)量規(guī)范保持一致性。在該規(guī)則中，對(duì)重復(fù)性要求的定義如下：

 

“假如兩倍的稱(chēng)量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以期望的最小凈重量不超過(guò) 0.10%，則重復(fù)性符合要求 [11]。”

 

因此，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，可通過(guò)以下方式獲得相應(yīng)的最小稱(chēng)量值：

 

mmin= (k/Areq)·sRP= (2/0.1%) · sRP= 2000 · sRP

 

在修訂版 USP 通則<1251> 中，上述最小稱(chēng)量值的概念首次被正式納入制藥綱要中 [12]。必須說(shuō)明，該通則不僅提供了定量分析中所使用的天平信息（USP 通則<41> 的范圍），還介紹了所有分析程序中使用的天平。

 

需要注意的是：由于天平示值的四舍五入（即化整），標(biāo)準(zhǔn)偏差的下限通常表示為 0.29d，其中 d 為稱(chēng)量?jī)x器的分度值。該限值以化整前假設(shè)測(cè)量結(jié)果呈現(xiàn)矩形分布為基礎(chǔ)。由于每個(gè)稱(chēng)量值由兩個(gè)相互獨(dú)立的讀數(shù)構(gòu)成（毛重和皮重），稱(chēng)量標(biāo)準(zhǔn)偏差的下限表示為 smin= √2·0.29d = 0.41d。因此，稱(chēng)量?jī)x器的可讀性還顯示相應(yīng)稱(chēng)量準(zhǔn)確度要求的最小稱(chēng)量值下限。國(guó)際非自動(dòng)稱(chēng)量系統(tǒng)校準(zhǔn)準(zhǔn)則 [9, 10] 和修訂后的 USP 通則<41> [11] 也考量了這一科學(xué)事實(shí)。

 

4.3 天平參數(shù)與稱(chēng)量不確定度的關(guān)系

 

如圖 3 所示，稱(chēng)量不確定度的表現(xiàn)特性更加明顯，圖中顯示了導(dǎo)致量程為 200 g 分析天平的稱(chēng)量不確定度的各個(gè)因素（重復(fù)性、偏載、非線(xiàn)性和靈敏度）。可根據(jù)樣品質(zhì)量將不確定度分為三個(gè)獨(dú)特的區(qū)域：

 

1. 區(qū)域 1 的樣品質(zhì)量小于拐點(diǎn)下限質(zhì)量（即不確定度主要受重復(fù)性因素影響的最大樣品質(zhì)量）。在該具體示例中，樣品質(zhì)量大約為 10 g，在圖 3 中以紅色標(biāo)示。此區(qū)域中，由于重復(fù)性受總載荷（如果有的話(huà)）的影響極小，因此相對(duì)不確定度與樣品質(zhì)量成反比。

 

2. 區(qū)域 2 的樣品質(zhì)量大于拐點(diǎn)上限質(zhì)量（即不確定度主要受靈敏度偏置和偏載因素影響的最小樣品質(zhì)量）。在該具體示例中，該數(shù)值約為 100 g，在圖 3 以綠色標(biāo)示。此區(qū)域中，相對(duì)不確定度不受樣品載荷的影響；因此，合起來(lái)的相對(duì)不確定度基本上仍保持不變。

 

3. 區(qū)域 3 是過(guò)渡區(qū)，樣品質(zhì)量在拐點(diǎn)質(zhì)量下限和上限之間，相對(duì)不確定度由反比變?yōu)槌Ａ俊?/span>

 

此外，對(duì)于大部分實(shí)驗(yàn)室天平而言，由于非線(xiàn)性在整個(gè)樣品質(zhì)量范圍內(nèi)對(duì)相對(duì)不確定度的影響小于其它因素，因此對(duì)相對(duì)不確定度幾乎不起作用。

秤所遵循的原理與天平一樣，但其所使用的技術(shù)會(huì)產(chǎn)生一些額外的限制。大多數(shù)秤都采用分辨率比天平低的應(yīng)變片式稱(chēng)重傳感器。某些情況下，化整誤差可能是主要原因，但對(duì)于分辨率較高的秤來(lái)說(shuō)，重復(fù)性也是儀器在小量程段中測(cè)量不確定度的決定性因素，即計(jì)算出的標(biāo)準(zhǔn)偏差通常大于 0.41d。

 

線(xiàn)性偏差通常也被認(rèn)為是一大因素，但是在稱(chēng)量小樣品時(shí)，通常會(huì)被忽略。鑒于在稱(chēng)量較大樣品時(shí)相對(duì)測(cè)量不確定度逐漸變小，我們可以推斷，非線(xiàn)性在將儀器的測(cè)量不確定度保持低于規(guī)定工藝允差中僅起到很小的作用。我們需要重點(diǎn)關(guān)注重復(fù)性，以規(guī)定高精度工業(yè)秤的臨界限值，實(shí)驗(yàn)室天平也是如此。

 

4.4 安全因子的概念

 

必須說(shuō)明，天平和秤的最小稱(chēng)量值并非始終不變。這是因?yàn)椴粩嘧兓沫h(huán)境狀況會(huì)影響儀器的性能，比如振動(dòng)、通風(fēng)、磨損或溫度變化等。操作員本身也會(huì)導(dǎo)致最小稱(chēng)量值發(fā)生變化，因?yàn)椴煌藛T的稱(chēng)量方式可能不同，或?qū)x器的操作技能水平有所不同。為了確保始終按高于校準(zhǔn)（在特定時(shí)間由獲得授權(quán)的合格人員在特定環(huán)境狀況下執(zhí)行）時(shí)確定的最小稱(chēng)量值進(jìn)行稱(chēng)量，強(qiáng)烈建議采用安全系數(shù)。安全系數(shù)使您的稱(chēng)量一直位于校準(zhǔn)時(shí)確定的最小稱(chēng)量值之上。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)稱(chēng)量過(guò)程，通常使用安全系數(shù) 2，前提是具有適當(dāng)穩(wěn)定的環(huán)境條件和經(jīng)培訓(xùn)的操作人員。對(duì)于極為關(guān)鍵的應(yīng)用或不穩(wěn)定的環(huán)境，建議使用更高的安全系數(shù)。安全系數(shù)的概念如圖 4 所示。

 

此外，修訂版 USP 通則 <1251> 也對(duì)安全系數(shù)進(jìn)行了明確的闡述：

 

“在天平使用過(guò)程中影響重復(fù)性的因素包括：

 

1. 天平性能和最小稱(chēng)量值隨著環(huán)境變化而改變。

 

2. 不同操作員的稱(chēng)量方式可能有所不同，即不同操作員測(cè)定的最小稱(chēng)量值可能不同。

 

3. 一定次數(shù)重復(fù)稱(chēng)量的標(biāo)準(zhǔn)偏差只是對(duì)未知的實(shí)際標(biāo)準(zhǔn)偏差的估測(cè)。

 

4. 使用測(cè)試砝碼測(cè)定最小稱(chēng)量值并不能完全代表稱(chēng)量應(yīng)用。

 

5. 由于環(huán)境會(huì)對(duì)去皮容器產(chǎn)生作用，去皮容器可能也會(huì)影響最小稱(chēng)量值。

 

因此，如果可能的話(huà)，應(yīng)在數(shù)值大于最小稱(chēng)量值的情況下進(jìn)行稱(chēng)量。”

 

在校準(zhǔn)證書(shū)中，計(jì)算準(zhǔn)確度要求比稱(chēng)量流程規(guī)定更嚴(yán)格的最小稱(chēng)量值時(shí)，通常會(huì)考慮采用安全系數(shù)（例如，稱(chēng)量準(zhǔn)確度要求為 1% 的最小稱(chēng)量值，采用安全系數(shù) 2 進(jìn)行計(jì)算，其準(zhǔn)確度為 0.5% 而非 1%）。根據(jù)第 4.2 章提出的概念，最小稱(chēng)量值通過(guò)以下方式得出：

 

mmin= α · SF/ (Areq - β · SF)

 

Areq表示所需的稱(chēng)量準(zhǔn)確度，α 和 β 為絕對(duì)測(cè)量不確定度等式的兩個(gè)參數(shù)，SF 為所使用的安全系數(shù)。

 

4.5 關(guān)于最小稱(chēng)量值的常見(jiàn)誤解

 

最后，我們想指出行業(yè)中普遍存在的一個(gè)主要誤解：許多企業(yè)錯(cuò)誤地認(rèn)為，是否可以加上去皮容器的重量以符合最小稱(chēng)量值的要求。換而言之，這些企業(yè)認(rèn)為如果去皮容器的重量大于最小稱(chēng)量值，則可以添加任何重量的物質(zhì)，而最小稱(chēng)量值要求也會(huì)自動(dòng)滿(mǎn)足。這將意味著，您甚至可以使用足夠大的去皮容器在量程為 3 噸的工業(yè)地磅上稱(chēng)量一克的物質(zhì)，并仍能夠獲得要求的過(guò)程準(zhǔn)確度。由于稱(chēng)量示值的化整誤差是儀器的最低不確定度限值，因此，顯然無(wú)論在任何去皮容器中稱(chēng)量如此小的物質(zhì)都不會(huì)獲得滿(mǎn)意的準(zhǔn)確度結(jié)果。這個(gè)極端例子表明，這種普遍理解是錯(cuò)誤的。同樣，假如在一個(gè)去皮容器中稱(chēng)量不止一個(gè)樣品（例如，作為配方過(guò)程的一部分），每一個(gè)樣品均必須符合最小稱(chēng)量值要求。

 

修訂版 USP 通則 <1251> 中也闡述了這一誤解：

 

“在稱(chēng)量樣品時(shí)，為了滿(mǎn)足規(guī)定的稱(chēng)量允差，樣品質(zhì)量（即凈重）必須等于或大于最小稱(chēng)量值。最小重量是指樣品凈重量，而不是皮重或毛重。”

 

最近，我們遇到的另一個(gè)誤解是關(guān)于最小稱(chēng)量值約 100 千克磅秤的分裝應(yīng)用和所測(cè)量的最小稱(chēng)量值。該公司稱(chēng)，他們每次分裝 20 千克的物質(zhì)，然而為了遵照最小稱(chēng)量值要求，往往會(huì)在容器中留下超過(guò) 100 千克的物質(zhì)。該公司不明白，為了符合自己的準(zhǔn)確度度要求，他們需要稱(chēng)量至少 100 千克（而不是 20 千克）的物質(zhì)。

 

簡(jiǎn)而言之，不論是稱(chēng)量前或稱(chēng)量后，在配方、分裝和類(lèi)似應(yīng)用過(guò)程中，每一個(gè)組件都必須符合最小稱(chēng)量值要求。為了強(qiáng)調(diào)必須考慮樣品凈重，皮重與是否符合最小稱(chēng)量值標(biāo)準(zhǔn)無(wú)關(guān)，最小稱(chēng)量值通常指最小樣品凈重量。

 

5.   稱(chēng)量?jī)x器的日常測(cè)試

 

“應(yīng)定期 [?] 依照國(guó)際和/或國(guó)內(nèi)可追溯的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)測(cè)量設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)或驗(yàn)證。”

 

——ISO9001:2008，7.6 控制監(jiān)視和測(cè)量設(shè)備

 

“應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)適用于評(píng)估設(shè)備性能的書(shū)面計(jì)劃，定期校準(zhǔn)、檢測(cè)或檢查自動(dòng)、機(jī)械或電子設(shè)備[?]。”

 

——21 CFR Part 211.68 (a), US GMP for Pharma

 

“需記錄并執(zhí)行用于監(jiān)測(cè)食品安全計(jì)劃和食品質(zhì)量計(jì)劃相關(guān)的方案，以及其它過(guò)程控制[?] 中所列的測(cè)量、測(cè)試工作，及設(shè)備校準(zhǔn)和重新校準(zhǔn)的方法和責(zé)任。”

 

——SQF 2000 指南 — 6.4.1.1 章“關(guān)鍵設(shè)備校準(zhǔn)的方法和責(zé)任”

 

以上這些條例規(guī)定了用戶(hù)將對(duì)設(shè)備的正確運(yùn)行負(fù)責(zé)。它同樣適用于稱(chēng)量?jī)x器。此類(lèi)條例由于只是一般指南，表述通常很模糊。因此，并不適用于日常實(shí)際操作。當(dāng)需要在指南的引導(dǎo)下設(shè)計(jì)既不過(guò)于復(fù)雜（否則將會(huì)耗費(fèi)成本與時(shí)間），又不過(guò)于松散（否則將不足以確保始終準(zhǔn)確的結(jié)果）的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，確保儀器正確運(yùn)行，而不會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似于“應(yīng)多長(zhǎng)時(shí)間測(cè)試一次稱(chēng)量?jī)x器”之類(lèi)的問(wèn)題。性能認(rèn)證中推薦的稱(chēng)量?jī)x器的測(cè)試程序如下：

 

1.  授權(quán)人員現(xiàn)場(chǎng)校準(zhǔn)（包括正常使用條件下的稱(chēng)量不確定度和最小稱(chēng)量值測(cè)定），旨在通過(guò)測(cè)試儀器的所有相關(guān)稱(chēng)量參數(shù)來(lái)評(píng)估儀器的整體性能（通過(guò)校準(zhǔn)證書(shū)向用戶(hù)明確說(shuō)明）。在儀器安裝完成并對(duì)必要的功能進(jìn)行測(cè)試后，對(duì)儀器進(jìn)行初始校準(zhǔn)也是操作認(rèn)證過(guò)程中的一個(gè)重要步驟。通常的做法是進(jìn)行實(shí)際校準(zhǔn)（維護(hù)/校準(zhǔn)儀器前）和糾正校準(zhǔn)（維護(hù)/校準(zhǔn)儀器后）。在這種情況下，實(shí)際校準(zhǔn)可確保維護(hù)前稱(chēng)量結(jié)果的可追溯性，請(qǐng)見(jiàn)圖 4。

 

請(qǐng)注意：所有行業(yè)都必須使用已校準(zhǔn)的儀器進(jìn)行質(zhì)量相關(guān)的測(cè)量（ISO9001、GxP、USP??）。在其工作范圍內(nèi)校準(zhǔn)儀器確保儀器可用于預(yù)期用途，條件是滿(mǎn)足特定應(yīng)用的預(yù)設(shè)的稱(chēng)量允差要求。可通過(guò)校準(zhǔn)結(jié)果（例如，如前所述，測(cè)定最小稱(chēng)量值）來(lái)評(píng)估是否達(dá)到這些要求。需要說(shuō)明的是，在稱(chēng)量不確定度報(bào)告中，稱(chēng)量?jī)x器的零點(diǎn)為常規(guī)的校準(zhǔn)點(diǎn)（主要包括由讀數(shù)的化整誤差和重復(fù)性標(biāo)準(zhǔn)偏差導(dǎo)致的不確定度）。因此，儀器從零點(diǎn)開(kāi)始校準(zhǔn)，其它校準(zhǔn)點(diǎn)沒(méi)有特別要求，只需接近工作點(diǎn)，但校準(zhǔn)點(diǎn)要涵蓋儀器操作范圍內(nèi)所稱(chēng)物品的質(zhì)量。該規(guī)定也適用于稱(chēng)量非常小的物質(zhì)（與設(shè)備容量相比），工作點(diǎn)介于零點(diǎn)和下一個(gè)的常規(guī)校準(zhǔn)點(diǎn)之間，已被涵蓋到。

2.  用戶(hù)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的稱(chēng)重系統(tǒng)日常測(cè)試；只評(píng)估那些對(duì)天平或秤的性能影響最大的稱(chēng)量參數(shù)；其目的是確定儀器是否符合應(yīng)用要求。

 

3.  使用內(nèi)置參考砝碼進(jìn)行自動(dòng)測(cè)試或校準(zhǔn)（如果適用）；FDA 指南 [13] 中指出，其目的是減少的人工測(cè)試操作頻率。

 

5.1 測(cè)試頻率

 

以下列事項(xiàng)為基礎(chǔ)，設(shè)定日常測(cè)試程序和相應(yīng)的頻率：

 

i.   應(yīng)用所需的稱(chēng)量準(zhǔn)確度。

 

ii.   稱(chēng)量?jī)x器不符合過(guò)程特定的稱(chēng)量要求時(shí)，所產(chǎn)生的不合格結(jié)果（例如，對(duì)公司、消費(fèi)者或環(huán)境）的影響。

 

iii. 故障的可檢測(cè)性。

 

假設(shè)稱(chēng)量過(guò)程的準(zhǔn)確度要求越嚴(yán)格，稱(chēng)量結(jié)果不符合準(zhǔn)確度要求的可能性越大。在這種情況下，需要增加測(cè)試頻率。同樣，如果影響加重，則測(cè)試應(yīng)更加頻繁。這樣，可通過(guò)更頻繁的測(cè)試消除加重的影響，從而降低產(chǎn)生影響的可能性，消除可能提高的風(fēng)險(xiǎn)—請(qǐng)參見(jiàn)圖 5。如果稱(chēng)量?jī)x器的故障容易被探查，則可降低測(cè)試的頻率。儀器所有屬性的測(cè)試頻率可從風(fēng)險(xiǎn)由高到低，進(jìn)行每日測(cè)試（用戶(hù)或自動(dòng)測(cè)試），延長(zhǎng)到每周、每月、每季度、一年兩次直至每年一次（例如，由授權(quán)人員進(jìn)行校準(zhǔn)）。

 

修訂版 USP 通則 <1251> 中也描述了這種基于風(fēng)險(xiǎn)的測(cè)試方法，在以下描述中可找到性能認(rèn)證過(guò)程中的測(cè)試建議：

 

“根據(jù)應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)和所需的稱(chēng)量過(guò)程允差，可以忽略以下[本章表格中]某些測(cè)試。當(dāng)有證據(jù)證明相關(guān)屬性只會(huì)對(duì)稱(chēng)量性能產(chǎn)生非常小的影響時(shí)，也可忽略該測(cè)試。[...] 應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）中的說(shuō)明定期進(jìn)行性能認(rèn)證，每次單獨(dú)測(cè)試的頻率可因?qū)傩灾匾缘牟煌儭?rdquo;

 

有關(guān)天平測(cè)試（主要使用單個(gè)砝碼測(cè)試靈敏度），USP 通則 <1251> 也進(jìn)行了類(lèi)似的表述：“根據(jù)適用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程按適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔進(jìn)行天平測(cè)試。天平測(cè)試的頻率取決于應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)和所需的稱(chēng)量允差。”

 

令人不解的是，USP 并沒(méi)有對(duì)稱(chēng)量?jī)x器的日常測(cè)試進(jìn)行更多的闡述。這符合基于風(fēng)險(xiǎn)的測(cè)試方法原則。同時(shí)也證明了，在受監(jiān)管的行業(yè)中，每天都對(duì)稱(chēng)量系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試可能是太頻繁了。

使用實(shí)驗(yàn)室天平進(jìn)行稱(chēng)量（尤其用于定量分析）的大部分樣品都屬于“小樣品”（即，凈重比稱(chēng)量?jī)x器的量程小很多，比如只是量程的百分之幾的樣品）。在探討相對(duì)不確定度與樣品質(zhì)量的關(guān)系時(shí)，已經(jīng)指出，在稱(chēng)量小樣品時(shí)（圖 3），稱(chēng)量不確定度受重復(fù)性誤差影響。這也適用于在生產(chǎn)應(yīng)用中稱(chēng)量小樣品（與所使用的秤的量程相比較?。?，尤其是使用精密天平和高精度秤進(jìn)行稱(chēng)量。

 

因此，對(duì)于大多數(shù)稱(chēng)量過(guò)程而言，重復(fù)性是影響不確定度的最重要因素。這也是很多人覺(jué)得需要最頻繁的測(cè)試重復(fù)性的理由，即使該測(cè)試包括多次重復(fù)稱(chēng)量同一個(gè)測(cè)試砝碼（實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用通常為 10 次，生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)用最多 6 次），因此正確進(jìn)行該測(cè)試的工作量大并需要嫻熟的技巧。靈敏度測(cè)試只需對(duì)測(cè)試砝碼進(jìn)行一次稱(chēng)量，工作量當(dāng)然比較少。而且，靈敏度測(cè)試會(huì)體現(xiàn)儀器存在的任何嚴(yán)重問(wèn)題，或者測(cè)試結(jié)果是否有偏差；簡(jiǎn)言之，可將該測(cè)試當(dāng)做是稱(chēng)量?jī)x器功能的基本測(cè)試。雖然目前靈敏度可能并不是稱(chēng)量?jī)x器最重要的參數(shù)，但基于上述理由，我們?nèi)哉J(rèn)為測(cè)試頻率最高的應(yīng)該是靈敏度，其次是重復(fù)性。

 

再次回到圖 3 及其說(shuō)明，我們可以看到，偏載只影響質(zhì)量達(dá)到天平滿(mǎn)量程一定比例（例如，超過(guò) 30%）的樣品的稱(chēng)量。而且稱(chēng)量時(shí)，將容器和樣品放在秤臺(tái)中央或至少與皮重和毛重相同的位置時(shí)，偏載的影響最小。這就是為什么偏載的測(cè)試頻率少于重復(fù)性或靈敏度的原因。在要求較低的應(yīng)用中，由于授權(quán)人員在校準(zhǔn)稱(chēng)量?jī)x器時(shí)也對(duì)偏載誤差進(jìn)行評(píng)估，因此無(wú)需再次測(cè)試。在要求非常低的應(yīng)用中，尤其是當(dāng)樣品重量遠(yuǎn)大于其稱(chēng)量?jī)x器的最小稱(chēng)量值時(shí)，甚至可以忽略重復(fù)性測(cè)試。

 

不建議用戶(hù)進(jìn)行非線(xiàn)性測(cè)試，因?yàn)樗鼘?duì)稱(chēng)量不確定度的影響很小，對(duì)任何型號(hào)的稱(chēng)量?jī)x器的影響都微乎其微；而且，授權(quán)人員在對(duì)稱(chēng)量?jī)x器進(jìn)行校準(zhǔn)時(shí)也會(huì)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

 

5.2 測(cè)試砝碼

 

進(jìn)行用戶(hù)測(cè)試時(shí)，建議使用兩個(gè)測(cè)試砝碼：

 

i)   質(zhì)量最好等于稱(chēng)量?jī)x器量程的大砝碼。建議使用根據(jù) OIML 或 ASTM 級(jí)別并且可獲取的質(zhì)量小于或等于稱(chēng)量?jī)x器標(biāo)稱(chēng)量程的單個(gè)砝碼，如標(biāo)稱(chēng)量程為 220 g 的天平可使用單個(gè) 200 g OIML 砝碼。對(duì)于操作砝碼比較困難的重型秤，測(cè)試砝碼可考慮不遵照該規(guī)則，即不需接近秤的量程，但其質(zhì)量仍需符合特定比例（比如量程的三分之一）。

 

ii)  質(zhì)量最好等于或?yàn)榉Q(chēng)量?jī)x器量程的百分之幾的小砝碼。建議使用根據(jù) OIML 或 ASTM 級(jí)別并且可獲取的質(zhì)量小于或等于稱(chēng)量?jī)x器標(biāo)稱(chēng)量程的 5% 以下單個(gè)砝碼，如標(biāo)稱(chēng)量程為 220 g 的天平可使用單個(gè) 10 g OIML 砝碼。

 

為進(jìn)一步進(jìn)行指導(dǎo)，要求執(zhí)行以下規(guī)則：

 

1.   測(cè)試稱(chēng)量?jī)x器靈敏度的砝碼需要進(jìn)行校準(zhǔn)，而且必須具有可追溯性（參考砝碼）。最大允差 (mpe) 不得大

 

于測(cè)試限值的1/3，這樣，與測(cè)試限值相比，其影響可忽略不計(jì)。靈敏度測(cè)試的接受度限值取決于所選的測(cè)試砝碼和所需的稱(chēng)量過(guò)程允差。這種情況下，測(cè)試砝碼的不確定度小于接受度限值的 10%。選擇符合該條件的最低級(jí)別的砝碼。對(duì)于準(zhǔn)確度要求非常嚴(yán)格的稱(chēng)量應(yīng)用，可能需要考慮砝碼校準(zhǔn)的不確定度（而

 

非最大允差）以符合非常嚴(yán)格的測(cè)試限值。在這種情況下，校準(zhǔn)不確定度不得大于測(cè)試限值的1/3。修訂版 USP 通則<41> 的準(zhǔn)確度測(cè)試也采用這一理念。

 

2. 其它測(cè)試（即重復(fù)性測(cè)試或偏載測(cè)試）可采用任何砝碼進(jìn)行，條件是在測(cè)試過(guò)程中砝碼的質(zhì)量不會(huì)改變。當(dāng)然，也可以使用已校準(zhǔn)過(guò)的測(cè)試砝碼進(jìn)行此類(lèi)測(cè)試。

 

3.  對(duì)于分析天平和微量天平，靈敏度的測(cè)試砝碼的準(zhǔn)確度等級(jí)通常較高（OIML F2、F1 或 E2）。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用，即使在完全可以使用 OIML M 類(lèi)砝碼進(jìn)行測(cè)試的情況下，也應(yīng)改用 OIML F2 砝碼。理由是 M 類(lèi)砝碼的表面較為粗糙 [14]。這樣會(huì)增加潛在污染的機(jī)會(huì)，這在實(shí)驗(yàn)室中是不允許的。這同樣適用于 ASTM 砝碼，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中不能使用等級(jí)低于 ASTM4 的砝碼 [15]。該原理可能不適用于生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的應(yīng)用，因?yàn)樯a(chǎn)中可以使用 M 砝碼，但前提條件是這些砝碼符合上述最大允差或校準(zhǔn)不確定度的要求。

 

4. 靈敏度的測(cè)試砝碼必須定期進(jìn)行自行（重新）校準(zhǔn)以提供可追溯性。

 

5.3 用戶(hù)日常測(cè)試

 

可參考以下測(cè)試策略：

 

a)  靈敏度測(cè)試最好使用大砝碼。如果選擇一個(gè)較小的砝碼，可能會(huì)失去測(cè)試目的性，即靈敏度測(cè)試會(huì)受到重復(fù)性的干擾（見(jiàn)圖 3，1 區(qū)）。這特別會(huì)發(fā)生在使用小于天平滿(mǎn)量程 5% 的測(cè)試砝碼時(shí)。修訂版本 USP 通則 <41> 也考慮到了這一事實(shí)，通則規(guī)定，只有砝碼的質(zhì)量在天平量程的 5% 和 100% 之間，則該砝碼適合用于評(píng)估天平的準(zhǔn)確度。請(qǐng)注意：USP 根據(jù)其通則 <1225> 將準(zhǔn)確度定義為測(cè)試結(jié)果接近真實(shí)值，是真實(shí)值和測(cè)試結(jié)果近似值之比，是真實(shí)性偏差。根據(jù)此定義，靈敏度測(cè)試是準(zhǔn)確性評(píng)估的一部分，因此 USP 通則 <41> 關(guān)于準(zhǔn)確性測(cè)試砝碼的選擇要求適用于靈敏度測(cè)試。

 

需要特別注意在大量程天平上進(jìn)行的靈敏度測(cè)試，因?yàn)槭褂媒咏谔炱搅砍痰臏y(cè)試砝碼難度可能較大。

 

如前文所述，使用超過(guò)特定質(zhì)量（即，約為秤量程的三分之一）的測(cè)試砝碼可能就足夠了。

 

在一些典型的實(shí)驗(yàn)室以及生產(chǎn)車(chē)間應(yīng)用中，使用質(zhì)量接近稱(chēng)量工作點(diǎn)的砝碼測(cè)試稱(chēng)量系統(tǒng)的系統(tǒng)偏差仍是整個(gè)行業(yè)（制藥、食品、化工等）普遍采用的一種做法。為了執(zhí)行符合法規(guī)要求的靈敏度測(cè)試，最重要的是制定正確的 SOP，以與 USP 規(guī)定條例保持一致。需要指出，用全量程 5% 或更大的砝碼測(cè)試系統(tǒng)誤差（USP <41> 中的準(zhǔn)確度），并不意昧著稱(chēng)量?jī)x器不能在低于測(cè)量范圍 5% 的情況下使用。幾乎所有行業(yè)均要求使用已校準(zhǔn)的儀器進(jìn)行質(zhì)量相關(guān)的測(cè)量（ISO9001、GxP 和 USP），校準(zhǔn)要覆蓋儀器操作范圍以確保儀器適用于特定用途，并且要遵照具體應(yīng)用的設(shè)定稱(chēng)量允差要求。零點(diǎn)是常規(guī)的校準(zhǔn)點(diǎn)，并且如前所述，校準(zhǔn)中也包含了與設(shè)備量程相比非常小的稱(chēng)量應(yīng)用中會(huì)使用到的工作點(diǎn)。

b) 重復(fù)性測(cè)試最好使用小砝碼。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室天平和工業(yè)天平，重復(fù)性是稱(chēng)量小樣品重量時(shí)，稱(chēng)量不確定度的主要影響因素。因此可以采用質(zhì)量約為稱(chēng)量?jī)x器量程的百分之幾的測(cè)試砝碼進(jìn)行重復(fù)性測(cè)試。與儀器的量程相比，重復(fù)性可被認(rèn)為是小重量范圍內(nèi)的基本常量，因此，該測(cè)試可以代表整個(gè)小量程段。修訂版 USP 通則<1251> 同樣建議使用質(zhì)量為天平量程的百分之幾的測(cè)試砝碼。

 

請(qǐng)注意：對(duì)于分辨率較低的秤，測(cè)量不確定度的主要影響因素可能是儀器的可讀性（化整誤差），而非重復(fù)性。對(duì)于特殊的秤，無(wú)需使用 5% 的小砝碼，所有測(cè)試均應(yīng)使用大砝碼。

 

對(duì)于實(shí)驗(yàn)應(yīng)用，如果重復(fù)性指標(biāo)很重要，則建議將皮重 —（容器、器皿和燒瓶等）放在秤臺(tái)上，并使用測(cè)試砝碼在該“工作點(diǎn)”測(cè)試重復(fù)性。原因是，去皮容器的尺寸（表面面積）可能會(huì)降低稱(chēng)量的重復(fù)性。比如，在半微量天平上稱(chēng)量樣品時(shí)，使用一個(gè) 250 mL 的容量瓶（大約 90 g）產(chǎn)生的重復(fù)性誤差，可能會(huì)比使用一個(gè)緊湊型去皮容器產(chǎn)生的重復(fù)性誤差高出 5 倍。這是因?yàn)榄h(huán)境和去皮容器產(chǎn)生了更多的接觸（主要通過(guò)氣流和對(duì)流效應(yīng)）[17]。

 

因此，USP 通則 <1251> 建議：

 

“[?] 進(jìn)行重復(fù)性測(cè)試時(shí)應(yīng)當(dāng)將容器作為預(yù)載荷放在秤盤(pán)上。”

 

c) 偏載測(cè)試最好使用大砝碼。尤其是重型工業(yè)秤，應(yīng)把測(cè)試砝碼放置在偏離儀器中心位置，注意不要使儀器過(guò)載。

 

5.4 滿(mǎn)足 USP 要求的最小稱(chēng)量值評(píng)估

 

USP 通則<41> 規(guī)定：

 

“假如兩倍的稱(chēng)量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以所期望使用的最小凈重量不超過(guò) 0.10%，則重復(fù)性符合要求。”

 

我們?cè)谇懊嫣岬竭^(guò)，作為實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用中采用分析天平和微量天平進(jìn)行小載荷稱(chēng)量，重復(fù)性是稱(chēng)量不確定度的唯一影響因素，重復(fù)性應(yīng)使用質(zhì)量為儀器量程百分之幾的測(cè)試砝碼進(jìn)行評(píng)估。該砝碼值通常比儀器滿(mǎn)足某個(gè)規(guī)定稱(chēng)量準(zhǔn)確度的最小稱(chēng)量值大很多。但是為什么可以使用比最小稱(chēng)量值大得多的測(cè)試砝碼來(lái)測(cè)定最小稱(chēng)量值呢？

 

根據(jù)定義，最小稱(chēng)量值為符合既定稱(chēng)量準(zhǔn)確度的可稱(chēng)量的最少量的樣品質(zhì)量。測(cè)定最小稱(chēng)量值最簡(jiǎn)單的方法是使用質(zhì)量為（預(yù)期）最小稱(chēng)量值的測(cè)試砝碼來(lái)評(píng)估稱(chēng)量?jī)x器的重復(fù)性。如果所產(chǎn)生的稱(chēng)量不確定度小于所需準(zhǔn)確度，則測(cè)試合格，如果大于所需準(zhǔn)確度，則測(cè)試失敗。

 

該測(cè)試方法有以下幾個(gè)缺點(diǎn)：

 

首先，即使測(cè)試合格，也不能保證不會(huì)出現(xiàn)可滿(mǎn)足準(zhǔn)確度要求的更小的質(zhì)量。為了知道確切的最小稱(chēng)量值，需要使用一個(gè)更小的測(cè)試砝碼重復(fù)該測(cè)試。

 

第二，假如測(cè)試失敗，也需要再次進(jìn)行測(cè)試，但是會(huì)使用較大的測(cè)試砝碼。在以上兩種情況中，可能要求采用迭代的方法進(jìn)行測(cè)試，與只進(jìn)行一次測(cè)試相比，工作量更多。這是一種資源浪費(fèi)。

 

第三，使用 OIML 測(cè)試砝碼非常方便，但該砝碼的大小只有 1-2-5（對(duì) ASTM 砝碼而言，其大小為 1-2-3-5）。這意昧著，除非采用三個(gè)砝碼組合（即 20 mg、20 mg 與 5 mg）進(jìn)行測(cè)試，否則無(wú)法測(cè)定 45 mg。不用說(shuō)，使用三個(gè)測(cè)試砝碼組成的測(cè)試載荷來(lái)測(cè)定重復(fù)性是一項(xiàng)繁瑣和容易出錯(cuò)的工作。

 

第四，分析天平和微量天平的最小稱(chēng)量值大約為幾毫克。操作如此小的砝碼是一件困難的事情，極小的氣流也可能將砝碼吹走。

 

可以采用更有效的方法來(lái)測(cè)試最小稱(chēng)量值。該方法基于以下事實(shí)：對(duì)所有稱(chēng)量?jī)x器而言，小量程段中，重復(fù)性基本上不會(huì)隨樣品質(zhì)量而變化，即，只要樣品質(zhì)量小于量程的百分之幾，則重復(fù)性幾乎保持不變。因此，有了這些知識(shí)，就不需要使用質(zhì)量極小的測(cè)試砝碼來(lái)測(cè)定重復(fù)性，但可選擇較大的砝碼。

 

該方法的優(yōu)點(diǎn)很多：

 

–  只需進(jìn)行一次測(cè)試；

 

–  可選擇測(cè)試砝碼的質(zhì)量，以便順利進(jìn)行測(cè)試；

 

–  中間值，即：通過(guò)計(jì)算最小稱(chēng)量值獲得非 1-2-5 (1-2-3-5) 值的最小稱(chēng)量值的。

 

USP 通則 <41> 和 <1251> 中也考慮到了這一事實(shí)。通則 <41> 在以下部分對(duì)重復(fù)性評(píng)估進(jìn)行了闡述：

 

“測(cè)試砝碼必須在天平的量程范圍內(nèi) [...]。由于在天平的操作范圍內(nèi)，重復(fù)性幾乎不受樣品質(zhì)量的影響，因此無(wú)需使用很難操作的非常小的測(cè)試砝碼。”

 

同樣，通則 <1251> 規(guī)定：

 

“為了方便操作，重復(fù)性測(cè)試無(wú)需使用最小稱(chēng)量值的測(cè)試砝碼，由于重復(fù)性的標(biāo)準(zhǔn)偏差受測(cè)試砝碼值的影響極小，因此可選用較大的測(cè)試砝碼。”

 

如前所述，通則 <41> 所要求的最小稱(chēng)量值可以通過(guò) mmin = 2000·sRP獲得。用來(lái)計(jì)算最小稱(chēng)量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差可通過(guò)采用更大的測(cè)試砝碼進(jìn)行重復(fù)性測(cè)試獲得。

 

請(qǐng)注意：以上說(shuō)明只適用于涉及定量分析稱(chēng)量的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用，在這種情況下，通常在分析天平或微量天平上稱(chēng)量小樣品。至于精密天平，尤其是工業(yè)秤，如果稱(chēng)量值處于稱(chēng)量范圍的低端，則其它天平參數(shù)（SE、NL 和EC）也可能是造成測(cè)量不確定度的因素，以至于最小稱(chēng)量值無(wú)法只通過(guò)評(píng)估重復(fù)性來(lái)測(cè)定。在這種情況下，必須對(duì)測(cè)量不確定度進(jìn)行全面測(cè)試，從而獲得最小稱(chēng)量值。

 

5.5 具有自動(dòng)測(cè)試和校準(zhǔn)功能的儀器

 

稱(chēng)量?jī)x器內(nèi)置的校準(zhǔn)機(jī)械裝置包括一個(gè)或多個(gè)參考砝碼，以及可手動(dòng)或自動(dòng)啟動(dòng)的加載裝置。此類(lèi)機(jī)械裝置可方便測(cè)試或校準(zhǔn)稱(chēng)量?jī)x器的靈敏度。由于內(nèi)置砝碼不會(huì)丟失、無(wú)法觸碰，且安裝在儀器內(nèi)部受保護(hù)的位置，因此這一測(cè)試?yán)砟畋炔捎猛獠宽来a進(jìn)行測(cè)試或校準(zhǔn)有優(yōu)勢(shì)，外部砝碼容易損壞，蒙垢或受到其它不利影響；此外，它還可以大大減少使用外部參考砝碼進(jìn)行此類(lèi)測(cè)試或校準(zhǔn)的頻率。

 

然而，由于內(nèi)置測(cè)試砝碼無(wú)法拆除，因此無(wú)法聲明其具有可追溯性，這是因?yàn)榭勺匪菪砸罂梢砸瞥来a，定期和其它更高準(zhǔn)確度類(lèi)別的參考砝碼進(jìn)行比較，這是內(nèi)置稱(chēng)重?zé)o法做到的。雖然如此，但可通過(guò)將內(nèi)置砝碼的稱(chēng)量結(jié)果與外部參考砝碼（隨后采用比較器立即稱(chēng)量）的稱(chēng)量結(jié)果相比較來(lái)對(duì)內(nèi)置砝碼進(jìn)行測(cè)試。通過(guò)比較，可以測(cè)試內(nèi)置校準(zhǔn)機(jī)械裝置的完整性。

 

如果稱(chēng)量?jī)x器配有機(jī)械校準(zhǔn)裝置，則應(yīng)（經(jīng)常）使用，因?yàn)樵摮绦虿僮髌饋?lái)幾乎毫不費(fèi)力（除了儀器會(huì)出現(xiàn)短暫的使用中斷）。因此，使用外部參考砝碼進(jìn)行靈敏度日常測(cè)試的頻率可能會(huì)減少。美國(guó)食品藥品管理局的一項(xiàng)重要表述也反映了這一事實(shí)：“對(duì)于配備內(nèi)置自動(dòng)校準(zhǔn)器的天平，我們建議定期進(jìn)行外部性能測(cè)試，但測(cè)試的頻率應(yīng)少于不具備該功能的天平。”[13]。同樣，USP 通則 <1251> 也針對(duì)天平檢驗(yàn)進(jìn)行了闡述：“可采用自動(dòng)啟動(dòng)或手動(dòng)啟動(dòng)的內(nèi)置砝碼校準(zhǔn)來(lái)部分替代利用外部砝碼進(jìn)行的測(cè)試。”

 

5.6 當(dāng)今稱(chēng)量系統(tǒng)日常測(cè)試的方法

 

我們的經(jīng)驗(yàn)是，來(lái)自各行各業(yè)的眾多企業(yè)傾向于對(duì)天平進(jìn)行頻繁測(cè)試（大多數(shù)情況下每天測(cè)試），部分企業(yè)采用整套不同的測(cè)試砝碼（所謂的線(xiàn)性測(cè)試）。基于風(fēng)險(xiǎn)的正確的方法會(huì)解釋是否確實(shí)需要進(jìn)行大量的客戶(hù)測(cè)試，以及是否可以在不影響稱(chēng)量數(shù)據(jù)質(zhì)量的情況下減少測(cè)試工作量。此外，由于線(xiàn)性測(cè)試對(duì)評(píng)估稱(chēng)量準(zhǔn)確度沒(méi)有任何用處，而重復(fù)性測(cè)試的重要性經(jīng)常被低估，因此所采用的測(cè)試程序并不完全合適。

 

令人驚訝的是，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)的做法有所不同。通常來(lái)說(shuō)，只有基本的測(cè)試或根本沒(méi)有進(jìn)行測(cè)試。這會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量不一致和結(jié)果不合格。只有少數(shù)公司會(huì)理解制定一套健全的日常測(cè)試方案的重要性。這些明智用戶(hù)的做法是，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)重新進(jìn)行他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室已進(jìn)行過(guò)的測(cè)試。這當(dāng)然并非合適的做法，因?yàn)椴缓细窠Y(jié)果出現(xiàn)的概率、嚴(yán)重程度和可測(cè)性大相徑庭。

 

正確了解儀器的功能及其稱(chēng)量參數(shù)，同時(shí)了解過(guò)程特定的要求，可消除此類(lèi)錯(cuò)誤想法，有助于防止出現(xiàn)可能導(dǎo)致在實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)環(huán)節(jié)中產(chǎn)生不合格結(jié)果的重要稱(chēng)量誤差。