衡量醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新，通常使用FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（NMEs），但這樣的衡量標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)看重的卻并不是創(chuàng)新性。

近日，來(lái)自于化學(xué)文摘服務(wù)社（CAS）的Todd J. Wills先生與Alan H. Lipkus先生在《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)藥物化學(xué)快報(bào)》（ACS Medicinal Chemistry Letters）撰文，提出了基于結(jié)構(gòu)新穎性的小分子與多肽藥物新的創(chuàng)新指標(biāo)，同時(shí)分析近年來(lái)藥物創(chuàng)新的趨勢(shì)。

作者認(rèn)為，盡管外界對(duì)人們對(duì)創(chuàng)新危機(jī)不乏擔(dān)憂，但在過(guò)去的幾十年里，藥物開(kāi)發(fā)創(chuàng)新已經(jīng)顯著增強(qiáng)，認(rèn)定首創(chuàng)藥物（pioneers）更有可能成為有前途的新療法的來(lái)源。所謂的首創(chuàng)藥物（pioneers），指的是形狀與骨架從未在FDA之前批準(zhǔn)的藥物中出現(xiàn)的分子。對(duì)結(jié)構(gòu)創(chuàng)新的基本來(lái)源的分析表明，在臨床研究用新藥申請(qǐng)（IND）前5年或更短的時(shí)間內(nèi)，首次在化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（CAS REGISTRY）中報(bào)道的骨架；或在IND時(shí)，有50個(gè)或更少的化合物填充的骨架上，往往成為首創(chuàng)藥物的主要來(lái)源。

這是在骨架（scaffold）與形狀（shape）兩個(gè)細(xì)節(jié)層面上完成的。前者是將結(jié)構(gòu)中所有的無(wú)環(huán)側(cè)鏈修剪之后剩余的結(jié)構(gòu)，后者是將所有剩下的原子返回到只是普通的碳原子后的骨架。大多數(shù)被批準(zhǔn)的藥物都有某種類(lèi)型的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。作者確定了1938年以來(lái)FDA批準(zhǔn)的1089個(gè)新分子實(shí)體（NMEs）的集合。將這些化合物的結(jié)構(gòu)歸結(jié)到三類(lèi)結(jié)構(gòu)中的一類(lèi)。“首創(chuàng)藥物”（pioneers）是指從未在NME中使用過(guò)相關(guān)形狀與骨架的化合物。“定居者”（settlers）是指那些總體形狀已被使用，但不包括特定骨架的化合物（因此將允許氮分子之類(lèi)的移動(dòng)）。而“殖民者”（colonists）則指形狀與骨架已被使用的化合物，只是在側(cè)鏈上有所區(qū)別。

事實(shí)上，在治療性創(chuàng)新分子的名單中，“首創(chuàng)藥物”分子并不鮮見(jiàn)，這一點(diǎn)值得肯定。作為合成化學(xué)家，這是大家津津樂(lè)道，也樂(lè)于見(jiàn)到的量化方式。“首創(chuàng)藥物”中，大約有20％會(huì)被“定居者”所模仿；而“定居者”分子中，約有20%會(huì)被類(lèi)似的“殖民者”分子所模仿。熟識(shí)醫(yī)學(xué)化學(xué)史的學(xué)生，可能會(huì)想起1988年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主James Black爵士所講過(guò)的：尋找一種新藥的最好方法，是從一種老藥開(kāi)始！而事實(shí)上，從1970年左右到2000年代初，在獲得FDA批準(zhǔn)的新藥中，最多的是“殖民者”結(jié)構(gòu)。但從2000年代初起，“首創(chuàng)藥物”結(jié)構(gòu)開(kāi)始發(fā)力，確立了前所未有的領(lǐng)先地位。這似乎是由于兩個(gè)同時(shí)存在的因素共同作用的結(jié)果：“首創(chuàng)藥物”結(jié)構(gòu)的數(shù)量增加（從20世紀(jì)90年代的某個(gè)時(shí)候開(kāi)始，就一直在以高低不平的速度開(kāi)始，現(xiàn)在則以加速方式增加)；而“殖民者”結(jié)構(gòu)的數(shù)量則明顯下降。中間類(lèi)別的“定居者”化合物，則一直以大致相似的水平在第三位徘徊。

圖片來(lái)源：參考資料[1]

在過(guò)去的20年里，獲得批準(zhǔn)的“首創(chuàng)性結(jié)構(gòu)”共計(jì)248個(gè)，文章的兩位作者對(duì)這些結(jié)構(gòu)進(jìn)行了仔細(xì)研究。在2000-2004年期間，在獲批的“首創(chuàng)性結(jié)構(gòu)”中，來(lái)自于大公司的，占到了43%。但在接下來(lái)的每五年時(shí)間段內(nèi)，這個(gè)數(shù)字都在下降，目前下降到30%。與此同時(shí)，大公司的數(shù)量并沒(méi)有下降，更多的是來(lái)自于大公司體系之外的強(qiáng)勁增長(zhǎng)。作者推測(cè)，當(dāng)研發(fā)機(jī)構(gòu)需要有資源去做真正的新結(jié)構(gòu)時(shí)，研發(fā)組織的大小與規(guī)模，可能不像以前那樣具備優(yōu)勢(shì)。

圖片來(lái)源：參考資料[1]

知名博主Derek Lowe博士認(rèn)為，因此推測(cè)這些事實(shí)后邊的原因會(huì)很有趣。也許是（之前未在藥物中使用的）構(gòu)建模塊有了更多的商業(yè)選擇？也許是由于易于運(yùn)行的化學(xué)反應(yīng)（金屬催化的偶聯(lián)劑等）的影響。這些因素似乎最適合產(chǎn)生“定居者”與“殖民者”，但也有可能更容易研究新穎的骨架。

參考資料：

[1] Todd J. Wills, Alan H. Lipkus. Structural Approach to Assessing the Innovativeness of New Drugs Finds Accelerating Rate of Innovation. ACS Medicinal Chemistry Letters. ACS Medicinal Chemistry Letters. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00319

[2] Derek Lowe. New Drugs and New Structures. Sept 23, 2020. Retrieved Sept 24, 2020 from https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/09/23/new-drugs-and-new-structures