兒童身體發(fā)育不完善，在藥物吸收、分布及代謝等方面均不同于成人［1］。近年來(lái)，世界各國(guó)及地區(qū)普遍存在兒童用藥臨床試驗(yàn)開(kāi)展困難、兒童適用藥物劑型缺乏、兒童用藥安全性和有效性信息不足及標(biāo)簽外用藥等問(wèn)題［2-4］，許多國(guó)家和地區(qū)先后采取各類(lèi)政策措施，以求改善兒童用藥缺乏的現(xiàn)狀。美國(guó)是最早制定兒童用藥法規(guī)政策的國(guó)家，通過(guò)強(qiáng)制和激勵(lì)相結(jié)合的措施，促進(jìn)了兒科用藥臨床研究的開(kāi)展及兒科藥物標(biāo)簽信息的完善，使長(zhǎng)期存在的兒童用藥問(wèn)題得到很大改善。本文通過(guò)介紹美國(guó)兒童用藥法規(guī)框架、實(shí)施成效、探索經(jīng)驗(yàn)等，以期對(duì)我國(guó)兒童用藥政策的制定與實(shí)施有所借鑒和啟示。

1美國(guó)兒童用藥法規(guī)框架   

在過(guò)去十幾年間，美國(guó)同樣存在著兒童用藥品種缺乏及“標(biāo)簽外用藥”等問(wèn)題，而問(wèn)題的癥結(jié)正是出于對(duì)“兒童參與藥物試驗(yàn)是否符合倫理”及“試驗(yàn)可能會(huì)傷害兒童”等方面的擔(dān)心和考慮。隨著美國(guó)兒科從業(yè)者的努力及兒童用藥科學(xué)的不斷進(jìn)步，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對(duì)兒科研究的觀念逐漸由“避免臨床試驗(yàn)來(lái)保護(hù)兒童”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)保護(hù)兒童”［5］。從早期的《兒科用藥標(biāo)簽規(guī)則》《兒科最終規(guī)則》，至現(xiàn)行2 部重要的《兒童最佳藥品法》《兒科研究公平法》等［6］系列兒科用藥法規(guī)的頒布和執(zhí)行，逐步促進(jìn)了美國(guó)兒科用藥臨床試驗(yàn)研究及兒科合理用藥，使長(zhǎng)期存在的兒童用藥問(wèn)題得到了很大改善。

《兒童最佳藥品法》（Best Pharmaceuticals for Chil?dren Act，BPCA）引入了兒科市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)條款，規(guī)定如果企業(yè)開(kāi)展兒科藥物研究，確定兒科適應(yīng)證和使用劑量并體現(xiàn)在標(biāo)簽中，即可獲得6 個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。而《兒科研究公平法》（Pediatric Research Equity Act，PREA）則要求企業(yè)在申請(qǐng)藥品和生物制品上市前必須進(jìn)行兒科臨床研究。簡(jiǎn)而言之，BPCA 和PREA 的共同目標(biāo)是鼓勵(lì)企業(yè)提供新的兒童用藥信息及藥物標(biāo)簽，為兒童患者提供合適的治療藥物。BPCA 和PREA 2 部?jī)和盟幏ㄒ?guī)共同促進(jìn)了政府激勵(lì)和企業(yè)義務(wù)的有機(jī)結(jié)合，成功激勵(lì)了兒科藥品的研究和開(kāi)發(fā)［7］。

FDA 還豐富了如兒科咨詢(xún)委員會(huì)及兒童用藥審評(píng)委員會(huì)等專(zhuān)家審評(píng)資源，積累了關(guān)于新藥或生物制品、已上市專(zhuān)利藥、非專(zhuān)利藥、罕見(jiàn)病用藥等較全面的兒科用藥審評(píng)經(jīng)驗(yàn)；另外還和美國(guó)尤尼斯肯尼迪施萊弗國(guó)立兒童健康和人類(lèi)發(fā)展研究所（Eunice KennedyShriver National Institute of Child Health and HumanDevelopment，NICHD）等兒科醫(yī)學(xué)部門(mén)密切合作，共同促進(jìn)了兒科藥物的研究和發(fā)展。美國(guó)兒科研究保持了很高的透明度，通過(guò)對(duì)研究進(jìn)程及研究結(jié)果等數(shù)據(jù)信息的公開(kāi)，全面提高了各類(lèi)兒科患者用藥的安全性和有效性［7］。

2美國(guó)兒童用藥法規(guī)實(shí)施成效  

1997 年以前，美國(guó)被批準(zhǔn)上市的兒科用藥很少，80% 的兒科藥品未進(jìn)行過(guò)臨床研究，沒(méi)有足夠的資料指導(dǎo)兒科用藥，藥品標(biāo)簽上也很少標(biāo)有兒科使用信息［8-9］。兒童用藥法規(guī)的實(shí)施在很大程度上促進(jìn)了兒科藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。例如：2007—2012 年，按照BPCA 要求開(kāi)展的兒科研究總數(shù)為28 項(xiàng)，按照PREA要求開(kāi)展的兒科研究總數(shù)為105 項(xiàng)，同時(shí)按照BPCA和PREA 要求開(kāi)展的兒科研究總數(shù)為31 項(xiàng)［10］。2012年1 月至2020 年1 月，按照BPCA 要求開(kāi)展的兒科研究總數(shù)為52 項(xiàng)，按照PREA 要求開(kāi)展的兒科研究總數(shù)為269 項(xiàng)，同時(shí)按照BPCA 和PREA 要求開(kāi)展的兒科研究總數(shù)為9 項(xiàng)［11］。兒科研究使大量標(biāo)簽外應(yīng)用（包括適應(yīng)證、給藥方案、適用年齡層）獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，提高了兒童用藥的安全性及有效性［12］。

2. 1 增加兒童用藥有效性信息

兒科研究使兒童藥物適應(yīng)證獲得臨床試驗(yàn)有效性數(shù)據(jù)支持，本文僅選取某幾個(gè)適應(yīng)證舉例［12］。①抗高血壓藥：研究證明，奧美沙坦、貝那普利、纈沙坦、氯沙坦、氨氯地平、賴(lài)諾普利、福辛普利等可用于>6 歲兒童，坎地沙坦可用于1～17 歲兒童和青少年，依那普利可用于1 個(gè)月嬰幼兒至16 歲青少年。②調(diào)血脂藥：研究證明，瑞舒伐他汀、考來(lái)維綸、氟伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀均可用于10～17 歲患有雜合子家族型高膽固醇血癥的兒童及青少年，唯有普伐他汀可用于≥8 歲兒童。③降糖藥：經(jīng)臨床試驗(yàn)證明，配合飲食和鍛煉，口服鹽酸二甲雙胍可用于>10歲兒童2 型糖尿病的治療；利拉魯肽可用于>10 歲兒童2 型糖尿病的治療。④抗抑郁癥藥：研究證明，草酸依地普倫可用于12～17 歲青少年，氟西汀可用于8～17 歲兒童及青少年。⑤抗?jié)兯帲号R床試驗(yàn)表明，蘭索拉唑可用于治療12～17 歲青少年食管反流癥（gastroesophageal reflux disease，GERD）；泮托拉唑適用于>5 歲兒童GERD 治療，奧美拉唑適用于2～16 歲兒童GERD 治療。

2. 2 擴(kuò)大兒童用藥適用年齡層

兒童的各種器官、組織處于快速增長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期，根據(jù)兒童生理發(fā)育情況，通常按年齡將兒童劃分為：新生兒（0～28 d）、嬰兒（1～23 個(gè)月）、兒童（2～11歲）、青少年（12～17 歲）。由于在不同年齡組之間，藥物的療效和藥物不良反應(yīng)可能發(fā)生改變，因此需要在不同年齡段兒童開(kāi)展藥物研究［13］。美國(guó)兒科藥物研究機(jī)構(gòu)在擴(kuò)大兒童使用年齡層方面開(kāi)展了很多工作。如抗病毒藥索氟布韋將治療慢性丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的適用人群由成人擴(kuò)大至12～17 歲青少年及成人，隨后又增加了3～11 歲兒童人群；抗腫瘤藥伊馬替尼用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）患兒，將兒童適用年齡由>3 歲擴(kuò)大至>2 歲；解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬OTC 產(chǎn)品在大量上市后安全性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上將適用年齡段增加了6 個(gè)月～2 歲嬰幼兒；抗?jié)儾∷幇Ｋ髅览蚺R床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)1～17歲兒童胃食管反流病有效，后藥物的有效年齡段又增加了1 個(gè)月～1 歲的嬰兒［12］。

2. 3 更新兒科給藥方案

通過(guò)兒科臨床試驗(yàn)，使兒科藥物治療方案在原來(lái)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步得到優(yōu)化。如鹽酸右哌甲酯在經(jīng)兒科臨床試驗(yàn)研究后，將最大用藥劑量由20 mg/d 提高至30 mg/d；阿昔洛韋在對(duì)88 名單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染新生兒患者臨床試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，治療劑量由10 mg/kg 8 h 更新為20 mg/kg 8 h，可更好地治療新生兒皰疹病毒感染，并減少死亡率［12］。

2. 4 豐富兒科適用劑型

通過(guò)兒科臨床試驗(yàn)及兒科生物藥劑學(xué)研究，開(kāi)發(fā)了適合兒童服用的藥物劑型，豐富了兒科用藥選擇。例如鹽酸特比萘芬最初批準(zhǔn)用于治療成年人甲癬，上市劑型是口服片劑。片劑不僅不適合兒童服用，且含量固定，不能靈活地提供兒童所需的劑量。后經(jīng)兒科研究證明此藥對(duì)于治療>4 歲兒童頭癬有效，同時(shí)開(kāi)發(fā)了適宜兒童服用的口服顆粒劑型，并附有基于兒童體重的劑量表，方便不同體重的兒童服用相應(yīng)的劑量［14］。

左西替利嗪用于治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎（sea?sonal allergic rhinitis，SAR），最早在美國(guó)上市的是5 mg 規(guī)格的片劑，推薦6～11 歲的兒童推薦每天晚上服用半片；隨后則推出0. 5 mg/mL 規(guī)格的口服溶液，6 個(gè)月至5 歲的兒童可每晚服用半茶匙（1. 25 mg），不僅提高了給藥準(zhǔn)確性，也更適用多個(gè)年齡層。索氟布韋在治療>12 歲慢性丙型肝炎患兒基礎(chǔ)上，經(jīng)兒科研究將年齡段增加了3～11 歲兒童，并開(kāi)發(fā)了適合兒童服用的口服微丸制劑。考來(lái)維侖針對(duì)10～17 歲家族性高膽固醇血癥兒童患者的臨床試驗(yàn)證明，其可有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平；隨后又上市了適合兒童服用的新劑型鹽酸考來(lái)維侖咀嚼棒（Welchol chewable bar，3. 75 g），提高了兒童患者服藥的順應(yīng)性［12］。

2. 5 呈現(xiàn)兒科臨床試驗(yàn)無(wú)效信息

FDA 通過(guò)兒科臨床研究，不僅提供了藥物的有效性信息，對(duì)于兒科臨床無(wú)效的信息也進(jìn)行了公開(kāi)。如針對(duì)144 名6～16 歲兒童開(kāi)展的美托洛爾治療高血壓癥的臨床試驗(yàn)中，未達(dá)到藥物主要臨床終點(diǎn)，證明美托洛爾對(duì)此年齡段兒童高血壓治療無(wú)效。此外，兒科研究還證明厄貝沙坦對(duì)于6～16 歲兒童降壓無(wú)效，伊普利酮對(duì)4～17 歲兒童高血壓患者無(wú)效，卡維地洛對(duì)2 個(gè)月～17 歲兒童慢性心衰患者無(wú)效，吉西他濱對(duì)兒童期難治性白血病無(wú)效，氟達(dá)拉濱對(duì)兒童期難治性急性白血病和實(shí)體瘤無(wú)效等。這些兒科藥物無(wú)效信息，呈現(xiàn)在兒科用藥說(shuō)明書(shū)中，可避免或降低對(duì)患病兒童無(wú)效的治療［12］。

2. 6 提示兒童用藥安全性信息

兒童身體發(fā)育尚不完善，用藥不良反應(yīng)率普遍高于成人［15］，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒童用藥的安全性評(píng)價(jià)及監(jiān)測(cè)［16］。藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，對(duì)藥物不良事件的發(fā)現(xiàn)和處理是兒童藥物安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分。研究試驗(yàn)證明，某些藥物兒童使用安全性和成人相似，如索氟布韋片臨床試驗(yàn)證明，3～17 歲兒童使用的安全性和成人相似。另有藥物臨床試驗(yàn)則證明兒童使用的安全風(fēng)險(xiǎn)高于成人，經(jīng)治療收益/安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后才可考慮是否能用于兒童。

如利拉魯肽經(jīng)兒科試驗(yàn)證明，10～17 歲兒童低血糖的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相較成人更高，但風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后仍可用于該年齡段兒童2 型糖尿病的治療。而鹽酸哌甲酯治療4～6 歲兒童注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disor?der，ADHD）的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥物會(huì)造成此年齡段兒童體重顯著減輕的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)評(píng)估得出治療收益并未高于安全風(fēng)險(xiǎn)，最終未批準(zhǔn)用于4～6 歲兒童。再如抗腫瘤藥舒尼替尼經(jīng)過(guò)試驗(yàn)證明，2～17 歲兒童患者對(duì)其耐受性較差，因此也未批準(zhǔn)用于該年齡段兒童［12］。

2. 7 兒科臨床試驗(yàn)參與率提高

美國(guó)兒科藥物政策的實(shí)施促進(jìn)了兒童用藥臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，很大程度上提高了患病兒童藥物臨床試驗(yàn)的參與率，這對(duì)于患有重大或難治性疾病（如腫瘤或其他缺乏有效治療手段的疾病）的兒童患者來(lái)說(shuō)尤其重要。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中50% 的癌癥患兒成為兒科腫瘤組的成員，與成人僅有2%～3% 的臨床試驗(yàn)參與率形成鮮明對(duì)比［17］。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究院（National Cancer Institution，NCI）年度報(bào)告指出：近30 年來(lái)，盡管擴(kuò)散性腫瘤在兒童中發(fā)病率略有升高，但兒童期癌癥的死亡率下降超過(guò)50%，5 年期總生存率從20 世紀(jì)70 年代的低于50% 提升至現(xiàn)今的80%，這些要?dú)w功于治療手段的改進(jìn)以及兒科臨床的高參與率［18］。

3美國(guó)兒童用藥法規(guī)成效總結(jié)與啟示  

從美國(guó)兒童用藥法規(guī)實(shí)施后的成效總結(jié)可以看到，美國(guó)兒科藥物研究保持了很高的透明度，通過(guò)對(duì)研究進(jìn)程及研究結(jié)果等數(shù)據(jù)信息的公開(kāi)，不僅提高了本國(guó)兒童用藥的安全性和有效性，還為其他發(fā)達(dá)國(guó)家以及發(fā)展中國(guó)家兒科藥物的研發(fā)、合理使用及法規(guī)監(jiān)管提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)［7］。為此，美國(guó)被稱(chēng)為全球兒科臨床研究的最大貢獻(xiàn)者［19］。但也有研究指出，盡管按照PREA 和BPCA 開(kāi)展的兒科研究質(zhì)量通常較好，但某些領(lǐng)域尚待進(jìn)一步關(guān)注和改進(jìn)。

如因招募足夠數(shù)量的兒童病例存在困難，應(yīng)進(jìn)一步鼓勵(lì)使用小樣本的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；兒科研究應(yīng)進(jìn)一步涵蓋新生兒或嬰幼兒；按照BPCA 和PREA 開(kāi)展兒科試驗(yàn)的透明度尚需進(jìn)一步提高等［20］。當(dāng)前，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)（包括醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)）的快速發(fā)展，兒童健康和用藥水平逐步提高，兒童基本用藥水平顯著改善。但兒童用藥適宜品種、劑型和規(guī)格不足，企業(yè)缺乏研發(fā)動(dòng)力和生產(chǎn)積極性，不合理用藥問(wèn)題仍然存在，我國(guó)也尚未建立起完善的兒童用藥法規(guī)體系。

近年來(lái)，國(guó)家加大了鼓勵(lì)兒科藥物研發(fā)和應(yīng)用的力度。2014 年5 月30 日，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)等六部門(mén)聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》，這是我國(guó)關(guān)于兒童用藥的第一個(gè)綜合性指導(dǎo)文件。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2019 年頒布的新版《藥品管理法》中將“兒童用藥”正式寫(xiě)入并明確將采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制創(chuàng)新及優(yōu)先審評(píng)。

在鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)的措施中，開(kāi)展和推進(jìn)兒科藥物臨床試驗(yàn)是最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。目前由于我國(guó)兒科臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)少、兒童受試者招募困難及倫理問(wèn)題復(fù)雜等現(xiàn)狀，致使開(kāi)展兒童藥物臨床試驗(yàn)仍存在較大困難［21］。在這種情況下，如何借鑒和利用國(guó)外兒科研究成果，完善我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)中兒童適應(yīng)證和用法用量就顯得尤為重要。近年來(lái)，我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)不斷加大藥品審評(píng)審批制度改革的力度，在加快推進(jìn)兒童用藥審評(píng)審批方面也做出了積極努力［22］。隨著全球?qū)嚎婆R床研究的重視，越來(lái)越多的兒童在設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膬嚎扑幬锱R床試驗(yàn)中提前體驗(yàn)到更為有效的治療，為兒童合理用藥及劑型、劑量的選擇提供了依據(jù)。

另外，在美國(guó)兒童用藥法規(guī)中還包含了加強(qiáng)兒童用藥警戒/安全性監(jiān)測(cè)的條款，如在《兒童最佳藥品法》中規(guī)定，企業(yè)為獲得兒科排他權(quán)，必須提交藥品上市后的所有不良反應(yīng)事件。由于兒科用藥的藥物警戒有很多獨(dú)特之處，所以需要針對(duì)兒童的特殊性開(kāi)展藥物警戒工作，廣泛收集兒童用藥的安全數(shù)據(jù)，并且需重點(diǎn)關(guān)注一些特定的信息，特別是長(zhǎng)期的或遲發(fā)性的毒性作用。

此外，兒童用藥比成人發(fā)生嚴(yán)重臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更高，所以?xún)嚎朴盟巼?yán)重不良事件更應(yīng)得到足夠的重視［15-16］。建議我國(guó)推進(jìn)針對(duì)兒童藥的安全性監(jiān)測(cè)相關(guān)法規(guī)的建設(shè)；為藥品安全性監(jiān)測(cè)提供經(jīng)費(fèi)和技術(shù)支持；加強(qiáng)相關(guān)醫(yī)師和藥師的培訓(xùn)，提高兒科藥物警戒意識(shí)，對(duì)兒科嚴(yán)重藥物不良事件進(jìn)行有效識(shí)別和及時(shí)上報(bào)，進(jìn)一步提高兒科用藥安全性監(jiān)測(cè)工作的質(zhì)量和效果；另外，還可考慮從大型兒童專(zhuān)科醫(yī)院開(kāi)始，在全國(guó)的醫(yī)療系統(tǒng)建立兒童用藥監(jiān)測(cè)協(xié)作網(wǎng)，開(kāi)展大規(guī)模、多中心的兒童用藥流行病學(xué)調(diào)查，加強(qiáng)兒童用藥警戒/安全性監(jiān)測(cè)研究。

和美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)在兒童用藥的各項(xiàng)法規(guī)政策以及企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)兒童用藥的積極性等方面均有較大差距。未來(lái)，需要進(jìn)一步健全兒科用藥相關(guān)注冊(cè)法規(guī)，建立符合兒童藥特性的審評(píng)機(jī)制，公布兒科藥物優(yōu)先研究目錄，指導(dǎo)兒童藥品研發(fā)企業(yè)有序研究。與此同時(shí)，還應(yīng)建立相應(yīng)激勵(lì)機(jī)制，鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行兒童用藥劑型研發(fā)及臨床試驗(yàn)研究。健全和完善兒科用藥的新藥監(jiān)測(cè)期制度，重視對(duì)兒童用藥不良反應(yīng)信息的收集和分析，加強(qiáng)兒童藥上市后安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)。還可通過(guò)進(jìn)一步加強(qiáng)兒童用藥研究國(guó)際交流與合作，借鑒先進(jìn)制藥國(guó)家的兒童用藥監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，探索適合中國(guó)國(guó)情的兒童用藥監(jiān)管舉措，更好地保證中國(guó)兒童用藥的可及性、有效性和安全性。