立項調研

一個仿制藥項目能否立項成功，我們必須考慮市場、法規和技術這三個因素，缺一不可。在確定其可行性后，我們要開展前期的調研工作。充分的調研將有助于我們更好地開展研發工作。

因此，雖然看上去很容易，其實需要調研的信息很多。具體調研信息應該包括產品相關資料、原料藥合法證明性文件、臨床資料、不良反應資料及產品說明書、國內及進口制劑劑型及規格、產品質量標準、專利情況、生產注冊情況等。

 

反向工程

在仿制藥研發的過程中，第一件事情應該是對參比制劑進行深入地研究，模擬出原研藥在生產制備時的一些特性或參數，這個過程就被稱之為反向工程。在這個過程中，我們要全面地了解參比制劑的屬性。

 

口服固體制劑（以片劑為例）：形狀、硬度、脆碎度、厚度、API晶型與晶形、API粒徑、水分、有關物質、包衣增重、輔料用量、含量；不同介質下的溶出曲線，并根據處方輔料組成或型號以及溶出現象推測參比制劑的制備工藝；了解在影響因素和加速試驗條件下參比制劑的溶出、有關物質變化趨勢等。

 

注射劑：性狀、輔料用量和種類、含量、PH值、可見異物、有關物質、雜質、微生物、熱原/內毒素、包材相容性和復溶情況等。

 

雖然會遇到一些挑戰，但是獲得到的重要信息將幫助我們節省時間，更重要的一點是，這些工作將使仿制藥和原研產品無限接近。

 

 

藥學研究

 

開展仿制藥一致性評價的工作，質量和療效無疑是最關鍵的兩個方面。而藥學研究的目的就是要保證藥品質量的一致性。通常情況下藥學研究分為兩大部分：質量研究和制劑開發。

現有的指導原則分為皮膚黏膜給藥、口服固體、注射劑和其他四類。

皮膚黏膜給藥供參考的指導原則有：

《局部作用陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的評價技術要求（征求意見稿）》、《新注冊的皮膚外用的仿制藥的技術評價要求》等。

口服固體供參考的指導原則有：

《仿制藥質量和療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》等。

 注射劑供參考的指導原則有：

《藥物注射劑研發技術指導意見》和《化學藥品注射劑仿制藥質量與療效一致性評價技術要求》等

 

質量研究

通常，質量研究按照流程分成五個部分：質量研究的方法摸索；方法學驗證；質量對比研究；質量標準的制定；穩定性研究，可能涉及到的指導原則如下：

原料藥：

《Q11：原料藥開發和生產（化學實體與生物技術生物實體）中文翻譯征求意見稿》

溶出：

《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》等3個指導原則

雜質：

《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則》、《ICH Q3》系列等9個指導原則。

此外，《2020版藥典》可參考的指導原則有：

2400 《注射劑有關物質檢查法》

9102 《藥品雜質分析指導原則》

9306 《遺傳毒性雜質控制指導原則》也可作為參考。

微生物：《ICH Q4》系列、《2020版藥典》可作為參考的指導原則有：

9201 《藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則》

9202 《非無菌產品微生物限度檢查指導原則》

9203 《藥品微生物實驗室質量管理指導原則》

9204 《微生物鑒定指導原則》

9205 《藥品潔凈實驗室微生物監測和控制指導原則》

9206 《無菌檢查用隔離系統驗證和應用指導原則》

9207 《滅菌用生物指示劑指導原則》

9208 《生物指示劑耐受性檢查法指導原則》

9251 《細菌內毒素檢查法應用指導原則》

1101 《無菌檢查法》

1105 《非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法》

1106 《非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法》

1107 《非無菌藥品微生物限度標準》

分析方法：

《ICH M10》、《ICH Q2》等4個指導原則。

《2020版藥典》可作為參考的指導原則有：

9099 《分析方法確認指導原則》

9100 《分析方法轉移指導原則》

9101 《分析方法驗證指導原則》

穩定性：

《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》和《ICH Q1》系列共6個指導原則。

《2020版藥典》可作為參考的指導原則有：

9001 《原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則》

相容性研究：

《化學藥品與彈性密封件相容性研究技術指導原則》等4個指導原則

安全性研究：

《藥物遺傳毒性研究指導原則-201704征求意見稿》等4個指導原則

 

制劑開發

制劑開發過程實際上指的是處方工藝的開發過程。開發工藝的過程其實就是摸索最佳工藝手段和最佳工藝參數的過程，在整個過程中要充分考慮原輔料的性質和成本控制這兩個因素。對于關鍵的變量，我們使用客觀而科學的指標進行評價，最終確定最佳的開發工藝。

 

制劑中間體：《ICH Q4B》。

2020版藥典可以參考的有：

0982 《粒度和粒度分布測定法》

0991 《比表面積測定法》等5個指導原則。

制劑終產品：《ICH Q4B》系列7個指導原則。

《2020版藥典》可以參考的指導原則有：

0921 《崩解時限檢查法》

0923 《片劑脆碎度檢查法》等10個指導原則。

其他：

《仿制口服片劑功能性刻痕設計和研究的一般要求》等2個指導原則

輔料包材篩選：

9621 《藥包材通用要求指導原則》

9622 《藥用玻璃材料和容器指導原則》等12個指導原則。

特殊劑型類：

9013 《緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則》

9014 《微粒制劑指導原則》

 

放大生產

在小試的工藝參數穩健之后，我們就可以逐步放大到中試和生產級別。我們對中試放大一定要謹慎，盡量把問題放在小試中發現，在小試中解決。有些問題雖然小試過程中不會碰到，也無法解決，但對于有經驗的項目負責人來講，這些問題往往可以預判，做到防患于未然。

 

臨床研究

仿制藥已經完成了藥學研究，它的療效與安全性最終是要應用在人體內才能體現出來的。在人體內（患者或健康志愿者）進行自研產品與參比制劑的生物等效性研究，目的在于驗證兩者之間在吸收、分布、代謝和排泄具有相似的行為，以確定自研產品與參比制劑具有相似的療效。全過程包括方案設計、組織、實施、監查、稽查、記錄、分析和總結。

 

這部分的指導原則分為試驗設計、數據及統計、臨床評價、風險控制、溝通交流和其他共6個方面。下面將試驗設計、數據及統計、風險控制和其他舉例介紹一下。

 

試驗設計：

 

具體又分為總體要求、仿制藥、新藥、藥品單品、病種和其他。一共44個指導原則。

 

數據及統計：

 

《藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則》、ICH E9系列等15個指導原則。

 

風險控制：

 

《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規范》等8個指導原則。

 

其他：

 

《藥物臨床試驗登記與信息公示管理制度》等2個指導原則。

 

《2020版藥典》可供參考的有：

 

9011《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》

 

9012《 生物樣品定量分析方法驗證指導原則》

 

注冊申報

當完成以上所有的工作之后，我們就可以著手注冊申報的工作了。充分了解我國藥品注冊的相關法律法規是開展注冊申報工作的基礎。在此基礎之上，熟悉我國藥品注冊審評審批的制度及流程，能夠快速地幫助我們自己審核資料查漏補缺，降低被退審的概率。以下是我們整理的關于注冊申報的相關指導原則。

 

這部分的指導原則相比較會多一些，將其分為7大類，具體指導原則有：

總體要求：

《藥品審評管理辦法（征求意見稿）》等4個指導原則。

遞交和受理：

分為化藥和生物制品。其中有《化學藥品注冊受理審查指南（第一部分 注冊分類：1、2、5.1類）（試行）》等5個指導原則。

申報資料：

具體又分為創新藥、化藥、生物制品和其他四個方面。包括《化學藥品注射劑化學仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求》等10個指導原則。

關聯審評：

《藥包材資料登記要求（征求意見稿）》等4個指導原則。

現場核查：

《仿制藥質量與療效一致性評價生產現場檢查指導原則》等6個指導原則。

補充申請：

《藥審中心補充資料管理規范（征求意見稿）》等9個指導原則。

其他：

《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法（修訂稿）（征求意見稿）》等5個指導原則。