基因毒性雜質也稱遺傳毒性雜質或致突變雜質，在極低的濃度下即可誘導基因突變，具有潛在的致癌性，近期接連不斷的基因毒雜質事件使業界對其關注程度也越來越高。

基因毒性雜質軟件預測法規發展時間線:

1、2006年，美國藥物研究和制造商協會（PhRMA）發布意見書，提到預測警示結構的計算機軟件；

2、2008年，EMA發布EMA關于基因毒性雜質限度指南的問答：可以使用QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships )軟件進行致突變預測；

3、2008年，FDA發布行業指南（ Guidance for Industry Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches ）中同樣提到，推薦使用QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships ) 軟件進行致突變預測；

4、2014年ICH發布的M7指導原則以及2017年更新的版本M7(R1)，對使用QSAR軟件預測雜質的致突變毒性提出了具體的要求：應采用兩個互補的QSAR預測方法，即基于專家知識規則和基于統計學規則；

5、2020年，CDE發布了《化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》征求意見稿，其中建議對所有藥物雜質使用QSAR進行預測，與ICH M7準則（即“評估和控制藥品中DNA反應性（致突變性）雜質以限制潛在的致癌風險”）保持一致。

目前最常用的符合法規申報常用的QSAR評估軟件見表1。當QSAR預測結果經專家審核后若為陰性，則足以得出結論該雜質沒有致突變隱患，不建議做進一步的測試，因此QSAR軟件可以顯著減少雜質毒理評估時間及資源占用。

表1 常用的QSAR評估軟件

其中，Leadscope作為值得信賴的QSAR工具，其優點易于使用，數據庫透明并且可以快速得到結果，為藥物雜質的評估提供了一種經濟高效的解決方案，與全球前20大藥企廣泛合作，也曾在2013年和2014年毒理學年會上明確為推薦使用的軟件之一。

Leadscope Genetox Expert Alerts，是Leadscope和遺傳毒理學家共同開發的模型，2014年4月發布第一個版本，當前版本是v7。該軟件是從文獻中提煉出公認的警示結構，包括對警示結構起（去）活化作用的子結構，文獻的來源以及生物機制，將這些信息整合到模塊中。該軟件是建立在對文獻、公共數據以及與大型制藥公司合作獲取的數據的深入理解基礎之上，有效提高模型的預測準確性。Leadscope Genetox Statistical Models，是Leadscope和美國FDA共同開發的基于統計學規則的模型，并根據最新數據和知識不斷進行更新和補充。

Leadscope Model Applier（LSMA）軟件（圖2）將Genetox Expert Alerts和Genetox Statistical Models這兩個模型整合在一個軟件中，可以一次預測就滿足ICH M7的要求，同時可以導出符合申報要求的報告。LSMA軟件除了具有QSAR預測的功能外，還可以搜索數據庫，尋找預測雜質的已有數據或類似物數據，這些數據庫包括來自FDA藥品評價與研究中心（CDER）的數據，FDA食品安全與應用營養中心（CFSAN）的數據，化學致癌研究信息系統（CCRIS）的數據，美國國家毒理學規劃處（NTP）的遺傳毒理數據庫，致癌性數據庫（CPDB）和其它數據來源。

圖2. Leadscope Model Applier軟件界面

對于QSAR結果的評判，可分為以下幾種情況：

1、 若數據庫中已有可采納的Ames試驗數據，試驗數據可以推翻QSAR預測的結果，以試驗數據結論為準；

2、 如果缺乏試驗數據，若任一模型的預測為陽性時，綜合評估為陽性；若兩個模型結果均為陰性，綜合評估為陰性；

3、 若兩個模型預測的為陰性，不確定或其他結果組合時，通常沒有充分的數據支持一致的評判，所以綜合評估為不確定。

以上結果均需要經過專家的解讀，根據致突變的機制以及是否存在減毒結構等，綜合給出結論，證據充足時可以推翻QSAR預測的結果。可見QSAR結果的分析需要毒理學家和化學家的通力合作。