2019年9月13日，FDA發布指南《特殊510（k）項目（The Special 510(k) Program）》，該指南與同時發布的《簡化510（k）項目（The Abbreviated 510(k) Program）》指南共同取代了1998年《新510（k）模式–上市前公告實質等同證明的替代方法（The New 510(k) Paradigm – Alternate Approaches to Demonstrating Substantial Equivalence in Premarket Notifications）》指南。為反映特殊510（k）路徑的更新內容，FDA同時更新《510（k）拒收政策（RTA，Refuse to Accept Policy for 510(k)s）》和《傳統510（k）和簡化510（k）格式》兩份指南。FDA發布的四份指南中，《特殊510（k）項目》指南內容發生了顯著的變化。

一、背景

美國制造商向FDA提出意見，認為雖然1998年指南中特殊510（k）路徑意在幫助節省時間和資金，但實際效果未達預期，原因是較多的特殊510（k）申請在遞交申請后被轉為傳統510（k），且轉換程序和標準缺乏透明性（clarity）。

為解決以上問題，2018年9月28日，FDA發布《特殊510（k）項目（草稿）》指南，緊接著又宣布開展特殊510（k）試點項目（Special 510(k) Pilot Program），2018年10月1日后受理的特殊510（k）申請都將納入該試點項目，以驗證指南中特殊510（k）路徑是否可增加通過特殊510（k）路徑上市的產品數量，減少傳統510（k）數量，節省FDA審評資源。

2019年9月13日，FDA發布《特殊510（k）項目》指南，其內容與1年前發布的草稿版指南無實質性變化，可見該試點計劃實施較為成功。

二、特殊510（k）路徑要求的變化

（一）適用條件的變化

新指南未發布前，對已上市510（k）產品的改進，若不影響器械的預期用途，且不改變器械基本科學技術，可通過特殊510（k）路徑申請上市。在該適用條件下，任何影響器械預期用途的適應癥或標簽變化、有可能改變器械基本科學技術的變化都將被轉換為傳統510（k），從而按照傳統510（k）路徑要求準備申報資料。為了規避以上問題，使更多產品通過特殊510（k）路徑上市，更新的指南明確不再以是否改變影響適用癥或改變基本科學技術作為適用條件，而以是否存在公認成熟方法評價該變化、是否能以摘要或風險分析表格的形式審評性能數據為特殊510（k）的適用條件。

更新的特殊510（k）路徑適用條件為：

1.制造商提交的特殊510（k）申請是基于其自身已有510（k）產品的變化；

2.當（評價該變化帶來的影響）性能數據不是必需的，或當可以使用公認成熟（well-established）的方法進行評估時；

3.可以以摘要或風險分析表格的形式完成實質等同性能數據的審評工作。

若不符合以上三條要求，特殊510（k）將轉為傳統510（k）。

（二）新增兩種不適用特殊510（k）的情形

在最新的指南中，FDA特別說明“生物類器械通常不適用于特殊510（k），因為不太可能存在評價其變化的公認成熟方法，也不太可能以摘要或風險分析的表格呈現性能數據”。

指南明確當變化涉及超過3個不同技術主題（例如生物相容性、滅菌、電磁相容性等）時，將不適用特殊510（k），因為FDA很難在30天（特殊510（k）的審評時限）里完成技術審評。

（三）增加公認成熟方法的解釋

指南明確了公認成熟的方法包括已獲批510(k)中的方法（Method）、方案(Protocol)和接受標準(Acceptance criteria)，同時也包括FDA認可標準（Recognized standard）中的方法、已發表的被廣泛認可的方法、已批準De Novo和PMA中已被接受的方法。FDA強調了公認成熟的方法包括已經認證的醫療器械研發工具（MDDT，medical device development tools），以及FDA指南中的方法。

當與公認成熟方法存在偏離時，FDA明確微小偏離可能是可接受的，但方案(Protocol)或接受標準(Acceptance criteria)的顯著偏離會致使申報器械不再適用特殊510（k）。

（四）特殊510（k）路徑決策圖變化

因特殊510（k）適用條件發生變化，相應決策圖也發生了變化，附件1為變化后決策圖，附件2為變化前決策圖。

圖1:2019年更新后特殊510（k）上市路徑決策圖。

圖2:1998年510（k）路徑決策圖，包括特殊510（k）。

三、510（k）拒收政策指南的變化

510（k）拒收政策指南最早于1993年發布，并于1994年、2012年、2015年、2018年、2019年2月數次更新，2019年9月13日發布的指南為目前最新版本。目前的拒收政策指南包括較多技術細節要求，例如“是否明確滅菌狀態”“是否明確預期單次使用描述”“是否為藥械組合”“WIFI、云技術相關要求”等。

該指南數次更新的原因是1993年和1994年版本指南內容屬于行政相關的要求（administrative elements），未提出技術審評相關的要求。因此，較多存在明顯技術缺陷的申報資料被予以受理，FDA審評員需投入大量時間撰寫發補信以要求制造商提供開展實質審評所必須的全部信息。在一份研究報告中，FDA對2001-2010年間受理的510（k）申請中發出補全信息信申請所占的比例做了統計，發出補全信息信的比例隨時間線性增高。2010年，FDA至少一次發出補全信息信的510（k）數量占全部受理510（k）數量的77%（見圖3）。

圖3：FDA發出補全信息信（AI， Additional Information）的510（k）占全部受理510（k）數量的比例。

參考文獻：

[1] The Special 510(k) Program - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

[2] Format for Traditional and Abbreviated 510(k)s - Guidance for Industry and FDA Staff

[3] The Abbreviated 510(k) Program - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

[4] Refuse to Accept Policy for 510(k)s - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff.

[5] Analysis of Premarket Review Times under The 510(K) Program.