作者：李健，楊進波，王玉珠

國家藥品監督管理局 藥品審評中心

 

摘要

 

模型引導的藥物開發（MIDD）通過應用各類數學模型進行定量分析，從而指導新藥開發和決策。

 

MIDD在先進藥物研發企業中的研發決策應用，以及先進監管部門的監管決策尤其美國FDA的應用，已較為普遍和成熟，但在國內創新藥研究中的普及率還相對較低。

 

本文根據作者實際工作經驗，基于當前新藥臨床藥理專業審評中常見的模型研究內容和有代表性的案例，結合國內外MIDD相關技術指導原則，對MIDD的主要應用范疇進行了探討，并簡要討論了MIDD應用于新藥研發的幾點建議和注冊申報的一般考慮，供新藥開發企業和研究者討論或參考。

 

關鍵詞：新藥；模型引導的藥物開發;量效關系；劑量優化;群體藥代動力學；藥代動力學/藥效動力學

 

正文

 

1、前言

 

模型引導的藥物開發（model-infoimeddrugdevelopment，MIDD）采用數學方法，基于統計學原理，通過模型模擬對生理學、藥理學以及疾病過程等信息進行整合和定量分析，最終實現指導新藥臨床試驗設計和分析臨床試驗數據等。

 

MIDD的常用方法包括群體藥代動力學模型（PopPK）、群體藥效學模型（PopPD）、藥代動力學/藥效動力學模型（PK7PD）、基于生理的藥代動力學模型（PB-PK）、基于模型的薈萃分析（MBMA）等。

 

新藥開發中，MIDD的應用一方面可以提高藥物的研發效率，降低研發成本和研發風險，另一方面可以為新藥的監管決策提供信心。

 

近年來，從美國食品藥品監督管理局（FDA）公開的創新藥審評報告看，提交新藥注冊申請的品種幾乎全部包含MIDD的研究內容。

 

筆者初步梳理了MIDD在中國新藥注冊中的應用。2018年國家藥品監督管理局（NMPA）批準的1類創新藥中，約四分之一品種運用了MIDD相關研究方法，另有三分之一的品種被要求在上市后研究中開展MIDD相關分析。

 

此外，2019年NMPA新批準的抗腫瘤新藥中，約70%的品種開展了群體藥代動力學等方面的研究，其中進口或全球同步研發的產品應用廣泛，但同時可以看到的是，國產創新藥應用仍較少，距離MIDD在創新藥研發的廣泛覆蓋還有較大的距離。

 

基于以上事實，從鼓勵MIDD在新藥研發應用的角度出發，本文旨在根據作者實際工作經驗，基于當前新藥臨床藥理專業審評中常見的模型研究內容和有代表性的案例，結合國內外MIDD相關技術指導原則，對MIDD的主要應用范疇進行探討，并簡要討論MIDD應用于新藥研發的幾點建議和注冊申報的一般考慮，供新藥開發企業和研究者參考。

 

2、MIDD在新藥研發中的應用

 

MIDD被廣泛應用于新藥從非臨床到臨床，以及臨床研究的各個階段，在新藥開發過程中的多個重大關鍵決策點發揮重要作用。

 

筆者梳理了當前新藥臨床藥理專業審評中常見的模型研究內容，結合既往工作經驗，對MIDD在臨床研究中的應用大致整理如下。

 

需說明的是，MIDD的應用范圍不局限于以下幾方面，由于篇幅所限，本文不作過多闡述。

 

2.1 整合稀疏數據

 

傳統的PK數據分析方法通常要求受試者是健康志愿者或特別挑選的患者，且通常只能分析密集采樣數據，而PopPK方法（或PopPD、PK/PD方法等）不但能分析密集采樣數據，還能分析相對稀疏的數據，或密集數據與稀疏數據的組合等。

 

PopPK能分析來自各種不均衡設計的數據，也能分析因為不能按傳統PK分析方式分析而通常被排除的研究數據，比如從兒童患者或老年患者等獲取的少量稀疏數據以及大樣本量關鍵臨床研究中獲得的目標適應癥患者稀疏血藥濃度數據。

 

2.1.1 在兒童藥研究中的應用

 

兒童的解剖、生理結構和臟器功能與成人差異較大，同一藥物在兒科人群體內的吸收、分布、代謝及排泄過程也可能與成人不同，但在以兒童為受試者的臨床研究中，基于兒科人群的特點以及倫理學等多方面因素，通常難以在兒童中進行頻繁采樣。

 

NMPA發布的《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》指出，在兒科人群藥代動力學研究中，相對于標準藥代動力學研究的頻繁采樣，PopPK方法采用較多數量的受試者（保證足夠的樣本量）、每名受試者較少的采血點（稀疏采樣）來測定藥代動力學指標，更符合兒科特點⑹O美國FDA發布的群體藥代動力學研究技術指導原則也指出，PopPK分析特別適用于兒童研究，因為其可以分析稀疏采樣數據，從而使兒科受試者的總采血量降到最低⑺。

 

除此之外，基于成人PK/PD與藥理生理關聯研究數據建立的PopPK/PD模型以及PBPK模型的應用，也能為確定兒科人群臨床試驗的起始劑量提供更多的支持和選擇依據。

 

2.1.2 在生物類似藥研究中的應用

 

生物類似藥臨床研究中，通常需進行試驗藥與參照藥的PK比對研究和有效性比對研究。

 

其中，PK比對研究常采用健康志愿者，而有效性比對研究一般采用目標適應癥患者。

 

歐洲藥品管理局（EMA）發布的單抗類產品生物類似藥研究指導原則中，建議在臨床有效性比對試驗和PK比對試驗受試者人群不同時，在臨床有效性比對試驗中進行PopPK分析，進一步增加試驗藥和參照藥的相似性證據。

 

筆者前期梳理了國外已批準上市的生物類似藥臨床研究情況，發現部分品種在臨床有效性比對試驗中，收集了多次給藥后的稀疏谷濃度等PK數據，然后采用PopPK方法對稀疏數據進行分析，基于模型預測數據進一步提供了試驗藥和參照藥在患者群體具有PK相似性的支持性證據。

 

2.2 評估個體變異

 

相同劑量下，藥物在不同受試者體內的暴露量可能不同，患者的某些人口統計學特征、病理生理特征以及治療方面的特征，比如人種、年齡、體重、排泄和代謝功能、合并治療等，能有規律地改變劑量-濃度關系。

 

采用PopPK研究，能定量分析這些使劑量-濃度關系發生變化的、可測定的病理生理因素，確定暴露量的變異程度，從而指導不同亞群體患者合理的調整劑量方案。

 

此外，PopPK分析還能評估不同變量之間的相互作用，這是傳統PK試驗關注單個變量的做法難以實現的。

 

2.2.1 評估PK種族差異

 

種族是影響藥物在人體內暴露量的重要因素之一，PK方面的種族差異可能造成藥物在不同人群安全性和有效性的差異。

 

2018年7月，NMPA發布《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》"們，對于在境外開展的臨床試驗，申請人用于在中國申報注冊時，需充分分析中國人群與非中國人群的種族敏感性。

 

ICHE5指導原則（接受國外臨床試驗數據的種族因素）指出，PopPK是評估PK種族差異的方法之-[11]OICHE17指導原則（多區域臨床試驗計劃與設計的一般原則）也說明，在選擇確證性國際多中心臨床試驗（MRCT）劑量時，采用包括PopPK方法和/或基于模型的方法的劑量選擇策略，可有助于識別不同人群中藥物反應的重要影響因素，并為進一步的劑量-反應關系研究設定合適的劑量范圍提供幫助皿。

 

境外產品進口中國時，常采用PopPK的方法進行種族敏感性分析，如:首個PD-1藥物納武利尤單抗進口中國時，采用PopPK模型對中國受試者和非中國受試者的PK種族差異進行了分析，將人種作為模型分析的協變量之一，定量考查人種等因素對藥物PK參數的影響，進而評估其臨床意義皿。

 

筆者認為，PopPK對于分析PK種族差異具有獨特的優勢，特別在于分析來源于國內外不平衡試驗設計的PK數據或稀疏采樣數據，這是傳統PK研究方法無法實現的。

 

2.2.2 評估特殊人群PK特征

 

通常情況下，藥物獲得批準主要是基于某一項或幾項關鍵臨床研究，在某個給藥劑量下得到可接受的獲益風險比的結果，其上市劑量是整個研究群體的最佳選擇，但不一定適用于某些特殊人群。

 

藥物在特殊人群（主要包括肝功能損害患者、腎功能損害患者、兒童和老年人群等）體內的PK特征往往不同于普通患者，這些人群的用法用量問題是新藥臨床藥理學研究的重要內容之一。

 

傳統臨床藥理研究中，通常需單獨開展藥物在特殊人群體內的PK研究，用以與正常患者的PK數據比較。

 

筆者認為，若在新藥II期或III期臨床試驗中，納入了擬分析的特殊人群患者，且在患者中收集了足夠的PK信息，則可以通過建立PopPK模型，評估特殊人群（作為協變量）相對于普通患者的PK差異，從而合理推薦特殊人群用法用量。

 

NMPA發布的《肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則滬⑷、《腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則》S'以及ICHE7（特殊人群的研究:老年醫學）[⑹等指南均推薦了PopPK方法在特殊人群研究中的應用。

 

抗腫瘤藥阿昔替尼、克哩替尼等在FDA首次批準上市時，均未在腎功能受損患者中開展獨立的PK研究，取而代之的則是PopPK模型的分析結果，最終用于撰寫說明書的特殊人群PK信息部分。

 

2.2.3 評估藥物相互作用

 

PopPK研究對于評估藥物相互作用方面的應用，與其在PK種族差異評估和特殊人群PK特征評估方面的應用原理基本相同，此處不予贅述。

 

除PopPK分析外，PBPK模型在藥物相互作用研究方面的應用也日漸增多。

 

美國FDA發布的藥物相互作用臨床研究指導原則指出，PBPK模型可用于代替某些前瞻性藥物相互作用研究。

 

2019年11月，FDA加速批準了用于治療成人套細胞淋巴瘤的澤布替尼膠囊，從該產品公開審評報告看，其藥物相互作用研究主要包括2項人體內CYP3A強效抑制劑伊曲康哩和強效誘導劑利福平對澤布替尼PK影響的臨床研究以及一項PBPK模型分析，基于PBPK模型分析獲得的其它CYP3A誘導劑或抑制劑對澤布替尼PK影響的數據最終得到了FDA的認可，并撰寫在產品說明書中。

 

2.3 優化給藥劑量

 

關鍵臨床試驗所用劑量是新藥開發成敗與否的關鍵因素之一，給藥方案的探索和優化貫穿新藥臨床研究的始終。

 

從某種意義上來說，有些藥物雖經過大樣本量臨床研究，但因為有效性和/或安全性原因未最終獲得監管部門批準上市，其中不排除可能是由于關鍵臨床研究的研究劑量并不是最優獲益風險比的劑量導致。

 

基于PK/PD模型分析的量效關系研究，能為新藥臨床試驗劑量的選擇以及確定最佳上市劑量提供關鍵依據。

 

MIDD的應用對于優化給藥劑量可大致體現在三個方面:新藥上市前的劑量優化、亞群體的劑量優化、以及上市后優化用法用量。

 

2.3.1 新藥上市前的劑量優化

 

劑量探索是臨床研究的重點之一，但鑒于研發成本和臨床資源的限制，一般難以采用每一種給藥方案在每類患者群體中開展大樣本量試驗。

 

通過早期試驗獲得的少數幾個劑量的研究數據，采用PopPK或PK/PD模型分析，可仿真出其他給藥方案下的安全有效性，從而篩選出具有最佳獲益風險比的劑量方案。

 

除此之外，采用模型外推法還能基于非臨床研究數據預測首次人體給藥劑量，在罕見病藥物研發中，通過模型還能橋接動物實驗數據與小樣本量人體研究數據，從而指導人體給藥劑量的選擇'如，兒童藥研究中，基于成人數據外推兒童用法用量也是模型指導用法用量優化的重要應用之一。

 

2.3.2 亞群體的劑量優化

 

藥物在目標適應癥群體的用法用量與其在亞群體（如:肝/腎功能受損、老年人、孕婦等）的用法用量可能不完全相同，MIDD對于亞群體患者用法用量的選擇具有重要的作用。詳見上文，本部分不再贅述。

 

2.3.3 上市后優化用法用量

 

新藥獲批上市時的用法用量通常是基于上市前“有限樣本量”的關鍵臨床研究的用法用量，但新藥上市后應用于全體患者人群后，該用法用量可能并不是全體人群的最優用法用量。

 

如果能在新藥上市后收集更多安全有效性信息進行分析，將更有利于尋找到該新藥的最優用法用量，從而對說明書的用法用量進行修改。

 

基于模型的量效關系分析（包括安全性和有效性）是新藥上市后優化給藥劑量的常用方法。

 

全球首個上市的PD-1藥物納武利尤單抗，2014年首次上市時說明書推薦的用法用量為3mg/kgQ2W，隨后FDA基于3mg/kgQ2W與240mgQ2W兩個劑量下暴露量、安全性和有效性的橋接分析，將所有適應癥的推薦劑量均修改為240mgQ2W02018年5月，FDA批準納武利尤單抗在部分適應癥中增加480mgQ4W劑量的選擇，該給藥方案獲批時，本品沒有任何Q4W劑量下的PK和有效性數據，該劑量方案的增加完全是基于PK模型化和仿真的分析結果，以及目標患者群體中安全性和有效性的劑量一暴露量一效應關系分析結果。

 

除此之外，還有很多藥物（如：CabazitaxelPlerixafor）基于模型分析結果，在上市后修改了用法用量，也有部分藥物（如:Ipilimum-ab）基于上市后分析確認了已批準用法用量的合理性。

 

2.4 指導臨床試驗設計

 

采用歷史文獻數據進行MBMA分析，或針對早期臨床試驗獲得的藥代動力學、生物標志物和/或安全有效性數據建立的PopPK/PD模型，以及在此基礎上獲得的總體或亞群體劑量-暴露量-效應曲線數據進行充分挖掘和分析，可最大程度上指導后期臨床試驗的關鍵方案設計，包括選擇III期臨床試驗的潛在最佳給藥方案、給藥周期、治療持續時間、患者人群等。

 

2004年，美國FDA開始實施EOP2A會議（EndofPhase2Ameeting）制度，主要目的是由申辦方與監管機構根據新藥早期研究結果，共同討論模型化策略以及基于模型預測結果優化后期臨床試驗方案設計。

 

從早年的報道看，經過類似定量分析的會議討論之后，幾乎所有企業都更改了他們原本設計的新藥研究計劃，基于模型化和仿真技術指導后期臨床試驗設計的EOP2A會議制度也獲得了工業界和學術界的高度認可。

 

2009年，FDA正式出臺EOP2A會議指導原則，建議新藥開發企業開展模型分析，并基于模型模擬結果與監管機構共同討論后期臨床試驗設計'甌O在國內，新藥研發企業通常在臨床試驗關鍵截點申請與藥審中心進行溝通交流，就后續臨床試驗設計進行討論。

 

從申請人近年提交至藥審中心的溝通交流申請來看，申請人主動采用歷史疾病進展信息或早期臨床試驗數據進行模型化分析并據此制定后續臨床試驗計劃的品種不多。

 

筆者認為，傳統臨床研究用于確定新藥在某一特定群體的量效關系需要較大樣本量，且耗時較長，通過文獻報道或歷史研究數據了解疾病進展規律，采用基于生物標志物或安全有效性替代終點建立的PopPK/PD模型對于分析完整的量效關系曲線具有很大幫助，可為后期目標適應癥患者中給藥方案的選擇和臨床試驗設計提供指導。

 

3、國內外相關技術指導原則

 

 3.1 國內指導原則

 

2017年1月18日，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）頒布《藥物臨床試驗的一般考慮指導原則》，要求新藥上市申請應有臨床藥理學研究支持對藥物的安全性和有效性的評估，其中研究內容包括了定量藥理學和群體藥代動力學等。

 

此外，該指導原則還說明，新藥研發的確證性臨床試驗同時也可進行群體藥代動力學研究。

 

除此之外，NMPA還頒布了一系列技術指導原則，建議在新藥開發中考慮采用MIDD相關方法開展研究，如《抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原則）（2017年8月）、《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》（2014年7月）、《肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則）（2012年5月）［14］、《腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則）（2012年5月）3'、《藥物相互作用研究指導原則》（2012年5月）［29］、《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則）（2005年3月）頃］等。

 

3.2 國外指導原則

 

1999年2月，美國FDA首次發布針對群體藥代動力學的技術指導原則，為PopPK在新藥研發中的應用以及研究報告的整理等提供技術指導。

 

隨著研究技術的不斷發展，時隔20年，FDA于2019年7月對該指導原則進行了更新。該指導原則提出，在與監管機構的溝通交流中，鼓勵申請人將PopPK分析用于指導藥物的研發決策和回答監管機構提出的問題。PopPK分析應用的主要方面包括篩選臨床試驗劑量方案、推導用于協變量效應分析的臨床試驗樣本量和采樣方案、推導暴露量數據用于量效關系分析、兒科試驗設計、特殊人群用法用量、藥物相互作用研究等。

 

2007年6月，EMA發布了群體藥代動力學研究報告的指導原則，為PopPK研究結果的整理和呈現提供指導，并在該指南中明確，研究報告的整理原則同樣適用于群體藥效學研究和PK/PD研究。

 

另外，FDA和EMA還分別于2018年8月和2019年7月發布了各自關于PBPK研究申報資料格式和內容的指導原則，用于規范相關研究的注冊申報資料要求。

 

2017年11月，國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）管委會更新了關于MIDD未來戰略重點的建議，明確指出了對建立MIDD建議書的支持此后，美國藥品研究與制造商協會（PhR-MA）牽頭起草了MIDD建議書草案，并經各方修訂。

 

2019年6月，ICH管委會決定同意PhRMA邀請管委會各方加入非正式討論組，以進一步推進MIDD議題"。

 

由此預期，ICH可能在不久的將來出臺MIDD相關指南。

 

除上述專門針對MIDD特定主題的指導原則外，FDA、EMA以及ICH還發布了一系列相關技術指導原則，如FDA發布的兒童藥臨床藥理研究考慮「36］、EMA發布的抗菌藥PK/PD研究技術指導原則、ICH發布的E4（藥物注冊所需的量效關系信息）［38\E5（接受國外臨床試驗數據的種族因素）［11］、E7（特殊人群的研究:老年醫學）等議題，均推薦了MIDD相關研究方法在新藥研發中的應用。

 

4、新藥研發和注冊申報的一般考慮

 

創新藥研究周期長，投入大，成本高。

 

國內創新藥的研發尚處于起步階段，臨床研究過程中以及注冊申報時，在符合科學性和相關法律法規的前提下，鼓勵創新藥開發企業采用新技術、新方法提高研發效率，降低研發風險。

 

近二十年來，MIDD在先進國家已有比較成熟的應用，但在國內新藥研究中的普及率還相對較低，新藥開發企業和研究人員應加強對這一科學領域的了解和認識，努力促進創新藥研究高效快速發展。

 

筆者結合既往創新藥臨床藥理審評經驗，對采用MIDD方法開展新藥臨床研究給予以下幾點建議：

 

第一，建議盡早開展量效關系分析。

 

早期臨床研究中，應盡可能多收集藥物的PK、PD以及安全有效性信息，盡早開展量效關系的探索，最大程度上基于安全性和有效性的量效關系曲線選擇最優的給藥方案、患者人群開展后續臨床研究，避免在后續更大樣本量臨床研究中收集到大量無效劑量或過高劑量下的臨床研究數據。早期試驗可用數據較少時，建議盡可能采用MIDD相關方法進行分析。

 

第二，建議充分了解目標適應癥的疾病進展情況，并對PD指標與臨床終點的相關性進行調研研究。

 

在早期試驗中選擇與臨床安全有效性具有較好相關性的生物標志物和/或臨床安全有效性的替代終點開展PK/PD研究，對于后續臨床試驗方案設計，甚至盡早做出新藥開發“Go/N。Go”決策具有重要參考價值。

 

第三，建議在新藥研發的整個過程中不斷進行量效關系的分析和評價。

 

關鍵臨床研究結束后，應對整個臨床研究數據庫進行綜合分析，確認早期建立的劑量-暴露量-效應曲線的合理性，評估擬申報用法用量的合理性或提出進一步優化給藥方案的建議。

 

第四，建議在IIJII期臨床研究中，盡可能多收集PK數據，并充分記錄受試者人口統計學信息和治療信息等，采用PopPK或其他合適方法，充分分析內在因素（如：體重、年齡、人種、基因型、臟器功能等）和外在因素（如：吸煙、喝酒、飲食、合并用藥等）對藥物PK特征的影響，相關分析數據可用于撰寫說明書，為臨床患者亞群體的用藥提供指導。

 

最后，新藥開發中，若應用模型模擬和仿真的相關方法開展分析，研究者應充分保證模型研究過程的科學性和合理性，以確保研究結果的可靠性，這決定了根據MIDD相關方法對新藥研發做出任何決策的正確與否。

 

此外，注冊申報時應提供充分完整的研究資料，以確保藥品審評員可對模型的可靠性、開發過程和結果進行全面的技術審評，并基于研究結果做出監管判斷。