在制劑有關物質方法開發中會經常碰到輔料出峰的情況。輔料出峰是一個比較頭疼的問題，要解決這個問題我們需要知道制劑有關物質的控制重點是什么，進而想出對應的策略進行解決。

制劑有關物質控制的重點與原料藥不同，原料藥生產中的工藝雜質（包括起始物料、中間體、反應副產物等）均無需重點關注甚至無需進行研究并定入質量標準，其重點關注的是降解產物和相容性產物。

對輔料出峰進行分析解決，一般采用三種處理方式：

1. 從分析角度進行解決；

2. 從制劑處方工藝方面著手；

3. 對相應的輔料峰進行結構確認，定量檢測甚至進行動物毒理試驗推算該雜質的限度值。

方式3雖然在邏輯上符合科學嚴謹的邏輯要求，但其工作量和資金需求量巨大，不是一般研究單位所能獨立完成的，同時這種處理方式也不是審評老師所愿意看到的，所有此方式不作為本次討論的重點，本文就重點討論一下從分析和制劑角度對輔料峰進行處理的方式方法。

2007年《杭州市藥監局轉發國家藥典委員會關于國家標準有關內容執行問題等函的通知》對有關物質檢查項下“.….供試品溶液色譜圖中如有雜質峰……”進行了解釋：雜質峰不包括溶劑峰和確認的輔料峰。即被確認的輔料峰是可以被扣除的，不被認為是雜質峰。當將其扣除前必須對其進行研究，以確認其確實為某種輔料峰，而非輔料中的雜質峰，如無法確認是何種輔料則無法扣除。

在輔料峰處理上需要公司分析和制劑部門通力合作，甚至需要合成部門的同事提供幫助，共同努力將問題解決。

1.由于工藝雜質不會增大且已在原料藥中進行了控制，故在制劑有關物質方法開發中，不能簡單地采用拿來主義，保持與原料藥的檢測方法一致。為了避免輔料干擾，在保證對降解產物和相容性產物檢測靈敏度的情況下可對制劑的檢測方法做較大的改動。

2.制劑有關物質重點關注的是降解產物和相容性產物，將一定量的降解產物和相容性產物加入供試品中，采用DAD檢測器對有關物質檢測的色譜圖進行分析，提取主峰和各雜質峰、輔料峰的紫外吸收圖譜，選取主成分和各雜質在某波長下有特征吸收，避開輔料存在的吸收波長，使輔料無吸收或有較低吸收，以消除或降低輔料峰的干擾。

3.更改提取溶劑，利用輔料和主藥的溶解性差異，在充分了解輔料和主藥理化性質的情況下更換提取溶劑，將輔料峰將至最低干擾，以便可以忽略不計。

4.通過采用梯度洗脫的方式使輔料峰盡量提前出峰，避免輔料峰對主成分和已知雜質的干擾。如通過調節輔料峰提前至3分鐘前還好，如若輔料峰在中間位置，此方法無法避免輔料峰對未知雜質的干擾，作者曾經遇到過一老師對此方法提出了異議：你怎么證明此輔料峰不干擾未知雜質的測定？雖此事最終不了了之，但此方式容易進入一個死循環，除非對降解雜質和相容性雜質研究異常徹底或將穩定性試驗全部完成，否則很難說明在長期和加速試驗過程中輔料峰處無未知的降解雜質和相容性雜質。如有其他方法方式不建議將此種方式作為首選。

5.通過原料藥的降解試驗、原輔料相容性試驗和輔料定位，盡最大可能確認此處的輔料峰為哪種或哪幾種輔料峰，并確認原料降解雜質在此處無雜質峰，原輔料相容性試驗隨著時間的增加，此峰無明顯變化，通過這些手段可以初步將其確認為何種輔料峰，在統計時予以扣除。

6.在制劑中對于雜質含量小于0.2%（最大日劑量小于2g）的輔料峰，無需對其進行結構確認等進一步的研究，可采用“就大不就小原則”將其計算為雜質峰，對其進行嚴控。由于雜質是被要求能夠準確定量的，而輔料峰（或輔料中的雜質峰）是無法準確定量的，只能將這些輔料峰作為未知雜質進行進行處理，所以此處理方式并不是完全正確的，只是在萬不得已的情況下采用。

1.輔料峰除外；

2.如保留時間較短或者能夠證明扣除輔料峰的記錄時間段內無雜質峰，可采用“扣除主成分峰相對保留時間多少倍前的輔料峰”方法方式進行處理；

3.如果輔料峰位于中間位置，則只能在質量標準中規定：取某輔料，配制成某濃度進行測定，該輔料峰不計入的辦法。此方法的缺點是要隨時準備輔料包，以備檢測所需。

4.對于包衣粉等特殊輔料出峰，可在標準中規定，除去包衣粉后進行有關物質的測定。

5.將有關物質不定入質量標準。當原料藥、制劑0天至有效期，有關物質皆未變化，可不將其定入質量標準，但注射劑除外。

通過和參比制劑有關物質的色譜圖進行比較，在相同的色譜條件中，如參比無輔料峰或者輔料峰偏少或小，制劑部門應更換輔料型號或廠家或種類，以消除輔料峰。如為創新藥，應在前期根據原料藥的檢測方法并結合制劑需求進行輔料的篩選。

在處理輔料出峰上，分析的手段是最多的，但是收效是最少的，很多方式是不得已而為之。在滿足制劑處方要求的前提下，更換輔料的型號或廠家或種類是最經濟的一種方式，這個就需要各部門之間有良好的大局觀和合作性，共同推動問題的解決。