提示 

2012 年2 月，國務院印發了《國家藥品安全“十二五”規劃》，其中明確指出我國“部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距”，要求對2007 年版《藥品注冊管理辦法》實施前批準的仿制藥開展“一致性評價”。2015 年8 月，國務院又印發了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，提出了“提高仿制藥審批標準”，其中提到，要“推進仿制藥質量一致性評價。對已經批準上市的仿制藥，按與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價”。2016 年3 月，國辦再次發布《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，就開展一致性評價工作中評價對象和時限、參比制劑遴選原則等方面進一步提出了指導意見。隨后，原國家食品藥品監督管理總局( 簡稱國家局) 推出了《化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求( 試行) 》、《關于仿制藥質量和療效一致性評價有關事項的公告》等一系列技術文件和指導原則，口服固體制劑一致性評價的申報和審評工作也在此基礎上展開。

2019 年5 月，從2017 年第一個一致性評價品種正式受理開始，已經有近900 個品規的口服固體制劑申報一致性評價，劑型包括片劑、膠囊劑、散劑、緩釋膠囊等等，目前已有200 多個品規通過了一致性評價。

口服固體的一致性評價，通常包括2個部分，一部分是以生物等效性研究或其他臨床研究為基礎的療效一致性研究，另一個部分是以體外藥學研究為主的質量一致性研究。對于一些可以免除生物等效性研究的品種，體外藥學研究則是評價其一致性最主要的手段。因此，體外藥學研究作為一致性研究的重要組成部分，也是審評機構和研發生產單位關注的重點。然而從目前的申報情況來看，口服固體制劑的一致性評價的藥學研究并不完美，尤其是近年來藥品審評的理念逐漸從重質量輕工藝過渡到工藝和質量并重，審評中對處方工藝的設計、生產的控制等與大生產可行性和可控性相關部分的要求更為細化，此部分所發現的缺陷和相關的發補內容也明顯增加。

本文以國家局的120號文為基礎和框架，希望能夠為后續的申報提供參考。

仿制藥一致性評價的最終目標是要求達到與參比品質量和療效的一致，因此一致性評價處方和工藝的再研究，也是圍繞著參比品的基本性質和要求分析的。開展研究初期，就應該對藥品質量特征進行前瞻性總結，并在此基礎上進行后續的研究，必要時進行處方工藝的變更。

1.1 參比品的目標質量屬性分析

隨著質量源于設計的理念更加廣泛地被業界所接受，目前一致性評價申報普遍都非常重視對原研產品的目標質量屬性的分析。但是除了處方組成和質量標準等常規信息以外，對于說明書和其他文獻信息關注的不夠充分，可能造成關鍵質量屬性的分析不夠全面，會帶來后續研究的缺陷和不足。

在進行參比品外觀分析的時候，刻痕的問題常常容易被忽略。FDA指南“Tablet Scoring: Nomenclature，Labeling and Data for Evaluation”中指出，若ＲLD為刻痕片，仿制藥建議與參比制劑保持一致的刻痕，一方面是考慮到患者在更換廠家時不用過多考慮與劑量相關的問題，同時與參比制劑保持一致外觀，更有利于仿制藥公司競爭市場。FDA 立卷審查指南“ANDA Submissions-Ｒefuse-to-ＲeceiveStandards”中也提及，除非刻痕不一致的理由夠充分，否則FDA 會拒絕與ＲLD 刻痕不一致的仿制藥申請。雖然我國尚未出臺刻痕片的相關要求，但是參比品的外觀為刻痕片，且說明書用法用量中說明可以服用半片的時候，對于一致性評價產品，應該關注相應內容的研究。

另外，FDA 發布的個藥指南一般也是一致性評價研究的重要參考。通常個藥指南多以生物等效性研究方法指南為主，但是其中也可能有體外評價指標的要求，比如FDA 發布的蘭索拉唑、阿哌沙班口服制劑的研究指南中，要求進行體外鼻飼給藥，與食物( 如果醬) 共同給藥的相容性等方面的評價。目前國內針對個藥的評價指南還不夠完善，如果通過文獻查詢發現其他監管機構對品種進行了個性化的要求，研究中也需要結合產品在國內的應用情況酌情完善相關的研究。

1.2 處方工藝的再研究

理論上講，處方工藝的盡可能接近，對于保證仿制品與參比品的各項質量屬性一致是非常有利的。實際操作中，由于口服固體制劑的詳細處方和工藝信息不易獲得，口服固體制劑通常不要求處方和生產工藝的完全一致，因而國內已上市尤其是上市多年的產品其處方和工藝與參比品有可能存在很大的不同。處方和工藝是口服固體制劑后續發揮體內作用的基礎，處方工藝與參比品的差異，可能會引起后續的體內外一致性的風險。這個問題通常是審評關注的重點，也應該是研發生產機構重點分析的內容。

1.2.1 沒有處方變更的情況

在沒有處方工藝變更的情況下，很多申請人傾向于不再討論處方工藝的差異問題。然而對于以參比制劑為基礎的一致性評價產品而言，即使現行的處方工藝已經進行了一段時間的生產，仍建議能夠進行參比制劑處方分析，并根據相應的差異，進行合理的風險分析，進行有針對性的研究。

尤其當參比品處方中存在有特殊作用的輔料的情況，比如目前市場上降血脂的主流產品HMG-CoA還原酶抑制制劑，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀鈣、匹伐他汀等，其結構中多含有3，5-二羥基-6 庚烯酸的結構，該結構可能對于光、熱、濕均比較敏感，根據相應的專利說明書如US6316460，CN1137684C等描述可知，可通過用pH 輔助化劑及多價金屬鹽來防止形成內酯和氧化產物。瑞舒伐他汀鈣片的原研品組合物專利中提到，其以正磷酸鈣作為穩定劑。為了規避專利，仿制品處方中的關鍵輔料可能會與原研不同，甚至可能采取其他手段來防止產品降解，但是在研究時應該以相關的專利文獻為基礎，重點對所選輔料的種類、用量、加入方式進行討論，并將降解產物的研究作為關鍵的評估指標，最終所選處方應有充分的數據作為支持。

還有一些輔料可能會影響到片劑的體內吸收，如甘露醇等，這種輔料的差異對于體內一致性的風險是很高的，再研究時應給與更充分的關注。

1.2.2 存在處方工藝變更的情況

當研究發現原處方工藝存在問題，無法保證與參比品的質量一致性時，一般需要進行處方工藝變更。對于處方工藝變更的研究，也同樣應該遵循以參比制劑為基礎的設計。

有變更產品目前存在的一個問題是不提供變更前的處方工藝信息。雖然最終的研究和評價是圍繞著變更后的處方和工藝展開的，但是為了能夠有效地評估變更的風險程度，必要的變更前后的基本信息對比仍然應該在資料中提供，以保證研究資料完整的邏輯性。另外，能夠提供相關的數據還可能為后續質量標準、貯藏條件以及有效期的確定提供更多的參考。

1.3 生產工藝再研究

與處方研究一樣，一致性評價的品種涉及處方工藝變更的，都需要進行工藝的再研究。但是還有一些上市較早的品種，初期的工藝研究沒有按照新的理念和要求進行，此類的情況也應該關注生產工藝過程控制的再研究和優化。

工藝研究部分常見的問題就是工藝研究過于模式化，通常根據經驗對常規的工藝參數進行簡單的規定，忽略了基于產品特點和工藝特點有針對性的關注研究細節。比如，某濕熱敏感的藥物，采用濕法制粒并烘箱干燥的工藝，這種工藝通常來說對藥物的風險較大，其工藝的合理性和可控性應該給予重點的關注。工藝再評價過程中，首先應該考慮是否有必要進行工藝的優化，如果必須選擇類似的工藝，那么除了進行一般的干燥溫度和時間的控制，還應該進一步對藥物的降解是否存在敏感的溫度閾值、烘箱內部的冷熱點分布以及熱點處產品的穩定性情況進行研究、并進行必要的挑戰試驗，以充分支持關鍵工藝參數的確定。

對于規格小、含量低的品種，應重點關注其混合工藝對含量均勻度的影響。除考慮等量遞加混合法外，建議使用參數可控的混合設備取代原有的人工混合，以降低由于不同操作人員引起的混合均勻性差異，減少批次間含量的波動。

口服固體制劑在壓片或灌制膠囊前，一般會存在顆粒或粉末形式的中間體，通常此部分的中間體都會作為關鍵中間體，進行必要的控制，如含量、水分等。但是在工藝研究的部分，僅僅進行上述簡單的控制通常是不夠充分的，粉末和顆粒的粉體力學性質如流動性、顆粒的分布等，常常會進一步影響到后續壓片和灌膠囊產品的均一性，因此在研究和驗證中也應該進行合理的評估，留存數據作為產品的中間過程的一致性的一個重要指標，這部分數據也常常容易被忽略。

還有一種情況是不進行風險分析和必要的工藝研究，對哪些參數作為關鍵工藝參數不做評估，就將所有的工藝中涉及的參數均列入關鍵工藝參數中，這種做法是有悖于質量源于設計的基本理念的。比如鋁塑泡罩包裝過程中的熱合溫度，這類工藝參數通常非常容易就能控制在目標范圍之內，設備和包材處在正常的狀態時，影響產品關鍵質量屬性的風險比較低。資料中出現此類情況，即反映出研究者對于產品工藝和過程控制理解不夠深入，反而容易導致過程控制的缺陷。

2、生產信息

生產信息是申報資料的重要組成部分之一，與仿制藥的要求一樣，整體上要求生產信息部分的資料應能充分證明在擬定的生產線上采用擬定的生產工藝能穩定地生產出質量一致的產品。因此工藝資料也是技術審評機構評價產品工藝過程控制是否符合要求的重要依據。

2.1 工藝描述

工藝描述部分一般要求以目前生產的最大批量為例進行詳細的工藝描述，工藝描述的詳略程度應能使本專業的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品。但是從提交的資料看，工藝描述的完整性還有需要提高和完善的空間，尤其是一些偏于細節但非常關鍵的操作步驟，包括原輔料的預處理、物料加入順序等等。比如，某產品采用硬脂酸鎂作為潤滑劑，但是為了避免總混時間過長導致過度潤滑的問題，總混設定的實際工藝為采用顆粒與其他輔料混合一段時間后，加入硬脂酸鎂再進行短時間的混合，但是提交的工藝描述只說明了總混的時間，未明確單獨加入硬脂酸鎂的步驟，這會給后續的現場檢查和工藝確認帶來很大的風險，應該予以重視。再如目前部分廠家使用的濕法制粒機為兩檔控制，對于具體的攪拌轉數無法獲知，一是無法獲知由于設備老化造成轉數變化對產品的影響，二是會造成未來更換設備時工藝參數轉移的困難，此時建議附加其他的終點控制指標，作為生產控制的補充措施。

2.2 關鍵工藝參數的依據和控制不足的問題

在審評和現場檢查的過程中，發現部分工藝驗證或批生產記錄中要求的參數缺乏依據或監控不足。比如某品種將片劑的硬度列為關鍵控制指標，但是生產記錄中，沒有硬度抽樣和檢測結果頁，不能體現生產過程中關鍵指標的控制情況。

其他常見的情況是擬定的工藝參數過寬或不符合實際，比如壓片機的主壓壓力5 ～ 25 KN，工藝驗證和BE 批次顯示實際主壓壓力在( 15 ± 2) KN，工藝研究部分也沒有對上下限的挑戰研究數據，擬定的最大壓力甚至超出了壓片機的壓力范圍，此時可能對于工藝參數范圍的合理性產生疑問。因此對于關鍵工藝參數，應有充分的研究數據予以支持，非關鍵但是也需要控制的參數，建議結合設備的實際情況以及多批次的數據積累，擬定合理的范圍。

2.3 工藝控制邏輯性和一致性問題

工藝信息中工藝描述( 包括主要設備列表) 、關鍵工藝步驟和中間體的控制、工藝驗證和評價、臨床試驗/生物等效性( BE) 樣品的生產情況是一個前后呼應的有機整體。應該充分關注這部分資料的前后一致，以及其與實際生產情況的一致性。

常見的問題是批生產記錄中的實際設備、參數與工藝描述和關鍵工藝步驟中存在不一致，或BE批記錄和空白批生產記錄有差異。這種情況通常是因為整理資料的疏忽或是BE 批生產完成之后產品的生產工藝進行了調整的原因，因此除了整理資料需要更加細心嚴謹以外，涉及變更的應進行說明并合理的評估變更情況。同時，建議重要文件如空白批生產記錄的修訂，應如實進行記錄，并將變更記錄附在空白批生產記錄之后。

還有一種情況是工藝驗證存在研究的漏洞。比如產品批生產記錄中常常對制劑中間體存放時間進行規定，但是，資料中對于中間存放的穩定性研究和穩定性研究的指標設計存在不足，無法確認存放時間的合理性。因此批生產記錄中的主要控制指標均應該進行評估，經過充分的確認后再列入工藝規程和批生產記錄。

2.4 批量問題

一致性評價的品種均已獲得批準上市生產，對于正常生產的產品，建議直接采用正常生產批次規模的產品進行BE 研究和注冊申報，可以有效避免后續批量銜接研究的難度。審評中確實遇到BE/注冊批量與實際大生產批量不一致的情況，由于還要評估BE 批量與大生產批量之間的銜接，一方面必然增加了試驗研究的工作量，同時也給審評增加了難度。

對于存在工藝變更的產品，由于變更后工藝尚未獲批，此時對于批量的設置應該慎重。批量的要求可以參考《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求( 試行) 》，同時應該充分考慮原工藝處方的生產規模以及商業化生產的生產線的生產能力，不建議為了控制成本選擇過小的批量，如果BE 批次和最終產業化批次差異過大，可能因此帶來重新BE的風險。

口服固體制劑的批量一般是以最終總混的為準計算。口服固體制劑生產組織的過程中，可能存在多個亞批次顆粒進行總混的情況，此時亞批顆粒的實際批量也需要得到關注。尤其是在后續生產放大中，由于顆粒制備的工序通常都是口服固體制劑關鍵的工藝步驟，因此應該以亞批顆粒的規模為基礎進行放大可行性的評估。在進行工藝研究時，也要充分考察亞批之間的質量一致性。

2.5 生物等效性批次的問題

生物等效性批次產品是整個一致性評價過程中最為關鍵的批次之一，應該對生物等效性批次的產品進行盡可能全面的評估，保留充分的數據和樣品，以備后續的補充研究和檢查，這個也是容易被忽略的問題。

除了必須提供的檢驗數據和溶出曲線數據以外，生產所涉及的過程控制數據，如顆粒中間體的粉體學性質、亞批顆粒之間的質量一致性，片劑的各項物理化學參數的抽樣檢測情況等，均建議保留。后續如果出現任何的變更，可以以BE 批次留存的數據為基礎，對于變更后質量一致性的評價會有很大的幫助。另外，雖然部分不涉及處方工藝變更的一致性評價產品是可以正常上市銷售的，仍建議留存足夠數量的BE 批次產品備查。

3、原輔料控制中的常見問題

3.1 原料藥

一致性評價的品種由于已經獲批上市，大多采用的是已經獲得批準文號的原料藥。但在研究中，仍應該關注原料藥的質量控制問題。

3.1.1 部分原料藥獲批的時間較早，其質量控制的要求與現行的要求存在較大的差距，如有關物質控制達不到最新標準的要求等，此時應結合現行的要求首先進行原料藥內控標準的提高，方可用于制劑的生產。

3.1.2 由于產品的研發通常需要一定的研發周期，審評中發現在制劑研發的過程中，可能會發生原料藥的工藝變更，如擴大生產、變更結晶溶劑，提升質量標準等等，另外，還可能存在原料藥供應商變更的情況。制劑申報可能面臨BE 批次原料和后續批次原料工藝或來源不同的問題。在研發時，應與原料藥供應商保持充分的溝通，如發生了生產工藝或供應商的變化，應評估原料變更是否會對制劑關鍵質量屬性產生影響，并在此基礎上進行必要的變更研究。

3.1.3 原料藥關鍵屬性控制中最為突出的問題是原料藥粒度的控制欠缺。無論原料藥BCS 分類如何，粒度作為影響產品的質量的因素之一，均應該進行必要的評估和論證。部分資料中粒度控制比較簡單，比如通過過篩控制或者僅控制D90，但對于研究顯示粒度可能影響溶出的，特別是難溶性的藥物，還應該考慮細化粒度控制，將粒度分布的指標列入內控范圍以內。如果存在微粉化工藝，建議將微粉化步驟列入關鍵工藝參數。還有一種情況是原料藥供應商已經將原料按要求粉碎，制劑廠家直接使用，此時粒度分布的指標還是應該明確的顯示在資料中，如果原料在使用前不再進行處理，還應該關注原料藥放置過程中粒度的穩定性。

3.1.4 原料藥中的潛在毒性雜質也應進行必要的關注。很多原料藥由于在上市時ICHM7 尚未正式發布，因此沒有進行相關的研究。考慮到毒性雜質帶來的安全性風險較高，在一致性評價期間，應該結合制劑的申報完善研究并提供相關的資料，或敦促原料藥供應商完善相關研究后進行補充備案以供評價。原料藥工藝可能涉及一些明確的遺傳毒性結構物質，如苯磺酸酯類的，則建議在申報資料中一并說明控制的情況。

3.1.5 部分原料藥存在多晶型現象，一致性評價品種的原料藥專利多已過期，為了保證體內體外研究的一致性，建議盡可能采用和參比制劑相同晶型的原料藥進行開發，同時關注原料藥晶型在工藝過程中是否存在變化，尤其是存在濕法制粒等工藝過程時可能對晶型造成的變化，并在申報資料中進行相應的論述。對于低規格或含量低的品種，如果提示晶型可能影響制劑質量，應考慮選擇合適的方法進行晶型的確認研究，保證晶型在工藝過程中的穩定性。此外，穩定性研究過程中晶型變化也應給與關注。

3.2 輔料

已經上市并常規生產的品種，為了避免供貨不及時的風險，存在同一輔料有多個供應商的問題。部分申報資料中僅體現一個輔料供應商，而實際生產中存在多個供應商，可能發生審評和現場檢查不一致的問題。此時應按照變更指導原則的要求，結合輔料的特性和用途，評估風險并進行變更研究。如評估認為屬于微小變更，對產品質量一般不會產生影響，則應該通過供應商審計保證各個供應商均有能力提供質量合格的輔料，并有必要的變更評估數據備查。

3.3 內包材

內包材是保證產品有效期內穩定性的重要組成部分，但各國對于包材的使用均有其偏好性，比如美國使用高密度聚乙烯瓶較多，歐洲和日本使用泡罩包裝較多。國內部分已上市品種的內包材與參比制劑存在差異，在一致性評價過程中，應充分研究不同內包材對于該品種穩定性的影響，保證有效期內產品合格。對于上市銷量較好、需長期服用的產品，包裝規格和包裝形式已受到患者認同，在一致性評價過程中，雖然和原研不一致，但在保證有效期產品質量的前提下，可以考慮不再換包裝規格和包裝形式，以滿足患者的順應性。

近年來，隨著我國制藥企業邁向國際化，國家藥監局加入ICH，國際通用的研發和審評理念也逐步在國內推行，其中，以ICHQ8和Q9為代表的“質量源于設計”的理念也為業界廣泛的接受，并應用在仿制藥的研發和審評之中。“質量源于設計”的核心理念就在于藥品的質量不是檢驗出來的，而是設計和生產時所賦予的。因此，在一致性評價的研究當中，無論是否涉及處方工藝的變更，均應該秉承“質量源于設計”的理念，在處方工藝開發以及工藝控制方面給予更多關注，以充分保證產品開發的成功率，以及后續常規生產能夠有效保證產品質量的均一可重現。產品獲批后，也應該持續關注參比品種的最新信息，以及相關指導原則、研發理念的更新，必要時進一步進行處方工藝的優化和產品質量提升。最終的目標是建立一個完善合理的質量保證體系，保證通過一致性評價的品種的生產和質量控制真正能夠達到國際先進的水平，在批準后的整個產品生命周期達到與參比品質量和療效的一致，從而更好為公眾健康而服務。