問題1.腸溶制劑在建立溶出方法時，是否還需要考慮100RPMs時0.01N鹽酸（2h）和pH 4.5 介質(2 h)中的溶出情況？對于有較強區分能力的pH6.0介質，需要考察不同轉速50RPMs和100RPMs自研藥物和原研的溶出情況嗎？如果需要，那是否還需要針對不同轉速和不同pH介質組合進行研究？綜上，請問對于腸溶制劑應該怎樣去合理的對溶出方法進行研究？該研究多少情況呢？

答：如果你只是開發一個QC方法，你不需要做太多。考慮一下儀器和轉速就可以了，介質使用USP建議，2小時0.1 N HCl 和45-60分鐘pH 6;8 buffer就可以了。很多藥監局會要求你提供pH 4.5 或其他pH (如3，4 等)， 但這多是一次性要求，不影響你的QC方，目的多半是要了解你的腸衣聚合物開始溶解的門檻， 以防藥物過早釋放。

如果是研發方法，對于緩沖相，與一般的普通制劑方法的開發沒有本質區別， 關鍵的是介質的pH， pH 5.5 -6.0都可以嘗試。我的個人經驗時，如果原研藥在某pH介質中迅速溶出，腸衣溶解，藥物迅速放出，仿制藥在該介質中也應迅速釋放。但因腸衣的厚度和類型不同，常有溶解早幾分鐘或晚幾分鐘而導致的f2 小于５０并不重要。

問題2.提到對溶出試驗方法是否有區分力（譯為“評判力”）要進行判定，可以采用不同粒徑的API制劑、不同粘合劑用量等制成制劑的方式進行考察，個人覺得這個應該是在基本確定自制制劑處方工藝的前提下才可能進行。但如果是對參比制劑進行剖析時，自制制劑尚未進行開發，無法按照上述方式來評判溶出試驗方法的區分力，按照目前我們基于經驗判斷的“在60-120min內達到連續兩點溶出度85%以上且差值在5%以內的試驗條件具有區分力”的判定方式是否合理？是否有更好的判定方法？

答：很對。好像雞生蛋，蛋生雞的問題。我們在早期研發時我們的重點是生物預見性/相關性。當仿制藥的配方基本確定時，我們考慮區分力。我們希望一個方法既有相關性又有區分力。有很多時候不一定。比如，方法可以區分不同的顆粒度大小。可是我用大顆粒制劑和小顆粒都通過了等效性測試。方法不定有相關性。個人經驗，個人判斷很重要。

問題3.目前我們有個品種，在酸性介質中不穩定，原研公司給出的溶出介質為pH4.0，查詢說明書要求飯后服用（飯后胃內pH在3-5之間）；暫無BCS分類的報道，查詢其溶解性，在生理pH范圍內均是高溶解性（但具有pH依賴，pKa為7.7，隨著pH升高溶解度顯著降低），其滲透性無具體數據，查詢其體內PK， 生物利用度在80%左右，但低于85%，LOG P在pH6.0以下均低于1.72，說明其應為在pH6.0以下應為低滲透性，而在pH6.0以上的LOG P均高于1.72，說明其可屬于高滲透性藥物，同時原研公司非臨床及臨床PK試驗結論均描述其滲透性良好。故通過對其溶解性和滲透性文獻資料的分析，可歸屬為BCSI或 III類藥物；而該藥物的主要吸收部位為小腸，小腸段腸液的pH應為弱堿性，按照這個規律及該藥物pKa數據和PK結論，更應該歸屬為BCSI類藥物。通過這些數據及文獻分析，該藥物在胃內的溶出應是其體內吸收的限速因素（該藥物制劑在pH4.0介質中在槳法50rpm下15min內的溶出度可達到90%左右），那么在進行處方工藝篩選及溶出度質量標準制定時是否僅需對比pH4.0中的溶出曲線相似性而不必比較其它pH介質中的溶出曲線相似性？

答：對于這個藥，仿制藥的目標是非常快溶出（> 85% in 15 mins）. 但如果是我，我還會嘗試低pH介質的。如果在酸性下不穩定，是不是仿制藥的配方會導致更多的藥物降解而影響等效性。即使降價產物是活性代謝物，目藥的等效性仍然是要求的。

問題4.就是現在原研還有自制都要做12個單位了可是我現在沒有12杯的溶出儀可以拿六杯的溶出儀做兩次的數據當做n為12的數據么被認可嗎？

答：我也沒見過有12杯的溶出儀。我們都是做兩組。同一儀器，不同儀器均可，只要是驗證過的就行。 

問題5.請問，f2計算時大于85%的點取一個，是以原研制劑和仿制藥釋放慢的那個產品大于85%的點取一個嗎？

答：當兩個都大于85%的時候。

問題6.：1.要求參比與仿制制劑溶出條件應完全一致，如果兩者對比測定的時間間隔幾個月，不是同一時間段測定，會認為測定條件一致嗎？2.參比制劑15min溶出度達到86%，大于85%，仿制藥15min溶出達到92%以上，都符合快速溶出標準，像這種情況可以確定最終處方，直接判斷兩者溶出相似嗎？

答：1. 可以比較不同測試時間。測試條件指的是儀器，轉速，介質，體積等條件，不是測試時間。

2. 就曲線比較而言，兩溶出曲線相似， 無需計算f2。但能不能確定最終處方要根據很多方面，是就一個pH 還是生理pH 范圍，通透性如何等等。相似不等于等效。

問題7. 儀器3條件下確定的處方，為什么在開發普通溶出方法時還進行調整？

答：你是指案例分析嗎? 沒有專門調整，不同量的聚合物可以從早期的試驗批尋找（根據它在儀器３的結果）。生產變量可以從工藝優化中尋找。

問題8.測定飽和溶解性，是不是不能超聲啊；測定不同濃度sds中的溶解度時，是不是選取的四個介質都要測啊？長期穩定性及加速試驗測定參比制劑溶出曲線還有測定自制制劑批件和批內的溶出曲線是只測QC介質還是4個都測。

答：提供需要使用超聲的證明就可以；不需要，尤其對于中性藥物，溶解度不受pH影響，不同濃度在水中的溶解度就夠了。如果USP或FDA或開發的QC的方法介質是SDS在某緩沖液中，你可以測一下在該介質的溶解度。　

對于穩定性測試，只測QC介質。所有的穩定性條件（長期，中期和加速），所有包裝類型，所有的遞交的批號都要測。這是穩定性測試要求。

問題9.你們在做仿制藥研發過程中，有沒有應用反向工程，反向工程具體做哪些工作，在開發品種過程中會考慮將具體輔料開發出一種針對性的方法進行測定嗎？

答：有做。第四節課會涉及到一些。Luke提到，其他的培訓課也會講到。

問題10.請問目前最新的生物等效性判別標準，只需要Cmax和AUC一樣，還是需要Cmax、AUC和Tmax三者一樣才能叫做BE一致，謝謝！

答：目前BE對Tmax沒有要求，但tmax的結果需要上報。

問題11.請問：研發階段的溶出方法與QC方法不一致，如何說服當局我們的QC方法的是合理的？

答：好問題。藥監局總是喜歡研發階段的方法，他們認為這是生物預見性方法。我多次遇到同樣的問題。我的策略是，根據行業指南，ＩＣＨ等，QC溶出測試的目的是確保在商業生產時批間質量的一致性。方法應該是簡單，易操作，可驗證，可transfer，對工藝變量和其他配方變化具有區分能力的方法。我們的QC方法具有這些特點，我們的質量標準是很高的，溶出條件是溫和的，所以是個好方法。研發階段的方法停留在研發實驗室里，目的是用于早期配方的開發，過程復雜，人為因素大（舉例），他不服務與質量控制。

問題12.藥物飽和溶解度測定具體該怎么操作呢，有的時候，我們會發現化合物溶解性很小，按溶解性值不滿足漏曹條件，但是片劑能溶出完全。

答：飽和溶解度的方法可見FDA生物豁免行業指南。好像CFDA的生物豁免行業指南中也講到.漏槽條件滿足（劑量／飽和溶解度）體積的三倍到五倍。但有時兩倍時，完全溶出也是可能的。如果你需用此體積，沒有問題。但如果你是指藥的溶解度很低（比如，0.01 mg/mL）,根據溶解度的計算，15 mg 劑量的藥物在900ml 飽和，理論上最大溶出度是～60％，可你得到完全溶出，沒有析出。那你要調查你的分析方法，過濾方法和操作過程或溶解度測試的準確性了。

問題13.如果500毫升，或900毫升都滿足漏槽條件5倍，是否先考慮小體積條件？

答：是的。最好兩個體積都試試。500ml的水動力和900ml 的不一樣，有可能對某些藥劑數據的一致性有些影響。

問題14. 如何確定溶出度方法區分性合理，而不會區分過度？

答：好問題。有可能的。你可以利用它來放松你的質量標準，或設計空間。有時候溶出度方法的區分力是比較難掌握的，是不時區分過渡，沒有一個成功的臨床，也很難判斷。

問題15.我們遇到一個藥物，BCS2，規格10mg,溶解度非常低，在加表面活性劑時發現，加入0.2%SLS，15min全部溶出，加入0.18%SLS,幾乎低于藥物溶解度，藥物無法溶出。這時應該怎么辦？

答：我覺得藥物不應對SDS的濃度這么敏感。你測一下藥物在不同SDS下的溶解度。在做溶出時注意觀察，在不同SDS濃度時，藥片是否崩解。究竟是藥物對SDS敏感，還是配方對SDS敏感。

我仍然覺得0.02％SDS的差別不該導致這么大的差別，你應從多方面包括實驗本身找原因。

問題16.在瑞士上市的藥品，美國沒有上市，在FDA怎么查溶出度方法呢，謝謝

答：FDA只發表在美國上市的藥的溶出方法。EMA網站上有時會有評審人總結scientific discussion。你可以試試，有時會提到原研藥使用的方法。