1、對照品

 

提供研究過程中使用的所有對照品（包括主成分對照品和雜質對照品）的相關資料。藥典對照品：應提供購買的證明資料、樣品照片、標簽復印件，并明確來源、批號、純度等信息。對于其他來源的外購對照品或者自制對照品，應提供相應的來源證明材料（或制備工藝、檢驗報告）、結構確證資料、質量標準、含量和純度標定過程等。

 

 

2、包裝材料

 

（1）以表格的方式列出包裝材料類型、來源及相關證明文件：

表XX:包材類型、來源及相關證明文件

項目	包裝材料(1)	包裝材料(2)
包材類型注
包材生產商
包材注冊證號
包材注冊證有效期
包材質量標準編號

注：關于包材類型，需寫明結構材料、規格等。

如鋁塑泡罩包裝，組成為：PVC/鋁、PVC/PE/PVDC/鋁、PVC/PVDC/鋁；

復合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。

表中包裝材料（1）、（2）是指不同的包裝材料。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產商或供應商）。

 

（2）說明原研藥或參比制劑使用的內包材，本品內包材是否與其一致，如不一致，應提供所用包材的支持性研究與文獻依據。

 

（3）如有處方工藝改變，詳細提供本品與內包材相容性研究的資料，包括相容性試驗的內容、每一項研究內容采用的試驗設計、考察指標、檢測方法及方法學驗證、樣品制備方法、試驗結果及對結果的分析等。相容性研究可以參考國內外相關指導原則進行。如未進行包材相容性研究，應說明理由，并提供充分的文獻依據。

 

 

2、穩定性

 

有處方工藝改變的品種，提交申報資料時至少需提供三批中試規模[注]及以上批次樣品的6個月的加速試驗和12個月的長期試驗數據，樣品的有效期和貯存條件將根據長期穩定性研究的情況最終確定。未改變處方工藝的品種，僅提供三批樣品長期穩定性結果。

 

[注]中試規模的生產設備的操作原理與材質、原輔材料的質控要求、處方工藝及流程等均應與商業化生產一致，且批量至少為商業化生產規模的十分之一。

 

穩定性總結

總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對于修改處方工藝的品種提出貯存條件和有效期。

 

（1）試驗樣品

穩定性試驗用樣品應具有代表性，且至少應為中試規模及以上批次的樣品。

表XX:試驗樣品的相關信息

批    號
規　　格
原料藥來源及批號
生產日期
生產地點
批　　量
內包裝材料

 

（2）研究內容

表XX:常規穩定性考察結果

項目		放置條件	考察時間	考察項目	分析方法及其驗證
影響因素試驗	高溫
	高濕
	光照
	其他
	結論
加速試驗
中間條件試驗
長期試驗
其他試驗
結論

 

填表說明：

1）影響因素試驗中，尚需將樣品對光照、高濕、高溫之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述，可根據分析方法研究中獲得的相關信息，從產品穩定性角度，在影響因素試驗的“其他”項下簡述；影響因素試驗的“結論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩定，作為評價貯藏條件合理性的依據之一。

 

2）穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，根據加速試驗的結果，必要時應當增加中間條件試驗。建議長期試驗同時采用30±2℃/65±5%RH的條件進行，如長期試驗采用30±2℃/65±5%RH的條件，則可不再進行中間條件試驗。

 

“其他試驗”是指根據樣品具體特點而進行的相關穩定性研究，如注射劑進行的容器密封性試驗等。

 

3）“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入質量標準的方法。如所用方法和質量標準中所列方法不同，或質量標準中未包括該項目，應在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置，并在申報資料中說明原因，提供詳細的分析方法及其驗證資料，以證明該分析方法的可行性。

 

表XX:使用中產品穩定性研究結果

項目	放置條件	考察時間	考察項目	分析方法及其驗證	研究結果
多劑量包裝產品開啟后穩定性
制劑與用藥器具的相容性試驗
其他試驗

 

（3）研究結論

總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥或參比制劑及藥典收載的同品種的要求進行比較，被評價品種的穩定性不得更差。示例如下：

	被評價品種	原研或參比制劑	藥典品種
內包材
貯藏條件
有效期
對說明書中相關內容的提示

 

后續穩定性承諾和穩定性方案

本部分內容適用于處方、工藝有改變的品種。應承諾對批準后生產的前三批產品進行長期留樣穩定性考察，并對每年生產的至少一批產品進行長期留樣穩定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續穩定性研究方案。

 

穩定性數據

詳細提供穩定性考察的相關資料（包括樣品的全檢報告復印件、加速與長期留樣時樣品放置的具體地點及恒溫柜編號、各時間點質量考察用樣品的具體數量等），并以表格形式提供穩定性研究的具體結果，穩定性研究中的相關圖譜可作為附件。色譜數據和圖譜提交要求參見附件（色譜數據和圖譜提交要求）。

 

（1）影響因素試驗（一批樣品）

 

表XX: 影響因素試驗結果

批號：            批量：             規格：

考察項目	限度要求	光照試驗 4500Lux(天)			高溫試驗 60℃(天)			高濕試驗 90%RH(天)
		0	5	10	0	5	10	0	5	10
性狀
單一雜質A
單一雜質B
總雜質
溶出度
含量
其他項目

 

（2）加速試驗（三批樣品）

表xx：加速試驗結果

（批號：   批量：  規格：   包裝：    考察條件：）

考察項目	限度要求	時間（月）
		0	1	2	3	6
性狀
單一雜質A
單一雜質B
總雜質
溶出度
含量
其他項目

 

（3）長期試驗（三批樣品）

表xx：長期試驗結果

（批號：   批量：  規格：   包裝：    考察條件：）

考察項目	限度要求	時間（月）
	（低/高）	0	3	6	9	12	18	24	36
性狀
單一雜質A
單一雜質B
總雜質
溶出度
含量
其他項目

 

詳細提供對長期留樣穩定性考察中出現的質量標準中未控制的超過鑒定限度的雜質所做的進一步研究（包括該雜質的結構確證研究、安全性研究等）的資料與圖譜等，并提供該雜質限度確定的充分依據（如與原研或參比制劑近效期產品的雜質譜對比研究資料、該雜質的安全性研究資料及現行版國內外藥典收載的同品種對該特定雜質的限度要求等）。

 

 

3、體外評價-參比制劑

 

參比制劑的選擇

按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》的要求，選擇和確定參比制劑。

 

詳述參比制劑選擇、備案和審核確認情況，并根據查閱文獻或專利信息資料，提供參比制劑處方組成以及生產工藝概述（盡可能了解其特殊的、關鍵的工藝技術）、輔料與內包材情況，以及對參比制劑的考察等。

 

基本信息

提供參比制劑的生產企業名稱、批號、規格等，以附件形式提供獲得途徑以及相關證明性文件（包括官方網站的批準信息、藥品說明書、購買發票、贈送證書以及參比制劑實樣、標簽圖片等等）。

 

表xx: 參比制劑信息表

藥品通用名稱
英文名稱			商品名
劑型			規格
包裝規格
持證公司及地址
生產廠及地址
首次上市國家及時間
其他上市國家
是否已進口中國：		是□                 否□
		進口注冊證號
		首次批準進口的時間
		注冊標準號
對照用原研藥品：
產品批號
產品效期
貯存條件
數量
備注

 

質量考察

每個規格原則上應提供3批（至少1批）參比制劑的考察數據，考察與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性，例如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度/釋放度、含量、有關物質等（檢驗報告可列為附件）。以表格形式整理，示例如下：

 

表xx：參比制劑質量考察研究結果

樣品 關鍵項目	參比制劑
	批號	批號	批號
性狀
有關物質
溶出度/釋放度
含量
……

 

應對參比制劑的批內、批間均一性進行考察，必要時可以平均值、標準偏差與仿制制劑進行相關統計分析，若僅提供1批參比制劑考察數據，視同申報單位認為該參比制劑不存在批間差異，完全均勻。

 

溶出曲線考察

每個規格的參比制劑原則上應提供3批樣品的溶出曲線考察數據，以考察其溶出行為的批內和批間均一性,必要時可以平均值、標準偏差與仿制制劑進行相關統計分析。以表格形式整理，示例如下：

 

表xx：參比制劑批內均一性考察結果（批號：）

介質	時間點	參比制劑批內均一性（n=12粒、片/批）
		平均值±SD	RSD%
介質1	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質2	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質3	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質4	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……

        

表xx：參比制劑批間均一性考察結果（n=3批）

批間均一性(RSD) 介質、時間點		參比制劑批間均一性
		批號1	批號2	批號3	RSD
介質1	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質2	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質3	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質4	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……

 

溶出曲線穩定性考察

 本部分內容適用于理化性質不穩定品種。

對有文獻報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩定性，為實驗室復核結果的重復性提供支持。

 

取一批參比制劑樣品，以企業收到參比制劑的時間作為零時間點（t0），置加速試驗條件、長期試驗條件或參比制劑說明書中的儲存條件下，于零時間點后1月、2月、3月、6月依次取樣，并將每個取樣時間點的溶出曲線結果與零時間點（t0）比較，結果應相近，如有差異，應在方法誤差可接受的范圍內。如變化較大，應根據具體情況調整試驗方法，并將相應的試驗方法和注意事項與復核單位溝通，保證復核結果的一致。申報資料要求提交至少3個月加速試驗和3個月長期試驗的溶出曲線數據以及結論，以表格形式整理。

 

建議申報單位在長期試驗條件下同時將參比制劑以及仿制制劑留樣保存，直至藥檢機構復核試驗結束或至有效期止。

 

 

4、質量一致性評價

 

質量標準比較

應提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制制劑的質量與已上市原研產品或參比制劑的質量是一致的，仿制制劑的貨架期標準是合理可行的。

 

表xx：現行版國內外藥典質量標準收載情況。

檢查項目	企業標準	中國藥典	美國藥典	英國藥典	日本藥典
性狀
鑒別
有關物質
溶出度/釋放度
含量均勻度/裝量差異
殘留溶劑
水分
其他
含量測定
規格

 

列出日本橙皮書及FDA溶出數據庫溶出方法比較表，包括日本橙皮書溶出曲線圖，示例如下：

 

溶出度方法	日本橙皮書	FDA溶出數據庫
參比制劑（生產企業以及規格）
方法（槳法/籃法）
溶出介質
轉速
取樣時間

 

關鍵質量屬性研究（影響一致性評價的關鍵參數）

通過開展藥品質量研究，找出被評價品種與參比制劑相比影響質量和療效一致性評價的關鍵參數，例如雜質分析、晶型等。

 

參比制劑與被評價制劑的檢驗結果

提供被評價制劑和參比制劑進行質量對比研究的資料及結果，以充分證明仿制制劑的質量與參比制劑質量的一致性。以表格形式整理，示例如下：

 

表xx：仿制制劑與參比制劑整體質量對比研究結果

樣品 項目		參比制劑		仿制制劑
		批號1	批號2	批號1	批號2	批號3
性 狀	外觀
	……
檢   查	溶出度
	有關物質
	含量均勻度
	……
含量

詳細提供與參比制劑雜質比較研究的結果，可參照參比制劑的方法限度考察，以降解產物的量比較制劑穩定性的差異。以表格形式整理，示例如下：

 

表xx：仿制制劑與參比制劑雜質對比研究結果

樣品 雜質含量		參比制劑		仿制制劑
		批號1	批號2	批號1	批號2	批號3
檢   查	雜質A
	雜質B
	雜質C
	……
其他單個雜質
總雜質

 

明確是否有超出鑒定限度的新雜質，并按照國內外相關指導原則的要求對這些雜質進行必要的定性研究，新雜質含量不高于參比制劑質量標準或者各國藥典標準中其他單個未知雜質限度。若各雜質含量高于參比制劑質量標準或者各國藥典標準中其他單個未知雜質限度，應給予充分的合理解釋。