內容提要：根據目前相關的醫療器械法規及指導性文件，從注冊審評的角度來對網式霧化器產品的研究資料、臨床評價、性能指標等安全有效性方面進行分析研究。

在我國呼吸系統疾病是嚴重危害人民健康的多發病、常見病，霧化吸入作為一種藥霧直接作用于靶器官的治療方式，因其起效快、用藥量少、局部藥物濃度高、全身不良反應少、應用方便、無痛等諸多優點在醫院或家庭中被廣泛應用，目前已成為治療呼吸系統相關疾病的一種重要手段。

醫用霧化器是一種把液態藥物轉化為氣霧劑，并經口腔或鼻腔吸入的設備或裝置，一般主要包括主機和霧化配件。目前市面上醫用霧化器主要有三種類型：第一種是利用超聲原理霧化藥液的超聲霧化器，但存在霧粒輸出效能低、藥液升溫影響某些藥物的穩定性、霧粒較大而不能有效治療下呼吸道疾病等缺點；第二種是根據文丘里噴射原理霧化藥液的壓縮式霧化器，但也存在體積大、噪聲大、僅能向上霧化、藥液升溫影響某些藥物的穩定性等缺點；第三種是網式霧化器，是通過壓電陶瓷片的高頻振動，使藥液被微小的網孔擠出而產生霧粒，網孔的直徑直接決定了霧粒的大小。相對前兩種霧化器而言，網式霧化器具有霧化效率較高、殘留藥量較少、噪音小、小巧輕便等優點，同時減少了超聲振動液體產熱對藥物的影響，因此在家用設備中越來越受歡迎[1]。

截至2019年1月1日，經查詢國家藥品監督管理局官網，已批準上市且注冊證在有效期內的該類產品共有11個，其中4個產品名稱為微網/網式霧化器，2個產品名稱為壓電網式霧化器，5個產品名稱為壓電式霧化器。鑒于國家食品藥品監督管理局于2016年發布的《醫用霧化器注冊技術審查指導原則》（2016年修訂版）[2]中已明確提及不適用于“網式霧化器”，本文沿用產品名稱“網式霧化器”的表述。由于該產品目前尚無專門的技術標準及指導性文件，下文將從注冊審評的角度對網式霧化器的研究資料、臨床評價、性能指標等安全有效性方面進行分析研究。

1.研究資料[2,3]

1.1生物相容性研究

需對與患者直接接觸的配件（如面罩、咬嘴、鼻插等）材料的生物相容性進行評價，可參考《關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》的要求，并根據GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價 第1部分 風險管理過程中的評價與試驗》標準對上述配件進行至少包括細胞毒性、刺激性、致敏反應試驗的評價，以確保其生物相容性符合要求。

1.2配件滅菌/消毒工藝研究

該產品產生的霧粒經霧化配件（如面罩、咬嘴、藥液杯、連接管等）直接進入人體體內，在初次使用、長時間不使用以及使用前考慮會有細菌附著等情況，若未進行消毒或者滅菌，存在引起癥狀惡化或者感染他人病菌的風險，因此建議霧化配件使用前需經消毒或滅菌處理，具體工藝可由企業根據產品特性自行確定并做好相關研究，以確保其安全性。

1.3配件有效期研究

鑒于1.2所述配件在使用時存在的風險，還建議確定其有效期，以確保配件使用的有效性。若配件是一次性使用無菌產品，做好其有效期（一般為年限）的驗證研究；若配件是可重復使用產品，做好其使用次數的驗證研究，例如配件是煮沸消毒的，至少考慮多次煮沸消毒是否會引起材料變形變質進而影響霧化性能。

1.4藥物相容性研究

考慮到霧化藥物與配件接觸過程中可能會發生相互作用，常見的比如物理吸附作用、化學反應、遷移作用等，間接會導致藥物有效性和穩定性發生改變，或者產生新的安全性風險，因此建議對與霧化前后藥液/霧接觸的配件與可霧化藥物的相容性進行研究，企業根據與藥液/霧接觸配件的自身特點，可以有關經驗研究或者實際試驗等方式開展評價研究，以確保其安全性。

2.臨床評價

根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》[4]的要求，該產品暫未列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄（修訂）》[5]，可通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，或根據《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[6]開展臨床試驗。原則上申報產品應與同品種比對產品具有等同性，性能指標不應低于同品種產品，適用范圍不超出同品種產品。當對比項目存在差異時，應對差異項進行分析、提供證明其等同性的支持性資料，對比說明時建議重點關注霧粒等效體積粒徑分布、振蕩頻率、霧化率等關鍵指標。臨床分析評價應客觀、全面，收集所有相關數據均應納入分析，以充分證明產品的安全有效，并可達到預期性能。

例如，藥液經霧化吸入人體，主要在呼吸道和肺部部位沉積，隨之產生局部及全身作用，從而得以迅速有效治療相關疾病。藥物沉積位置主要由霧化顆粒直徑決定，有效霧粒直徑一般是0.5~10μm，其中直徑5~10μm的霧粒主要沉積于口咽部；直徑3~5μm的霧粒主要沉積于肺部；直徑<3μm的霧粒50%~60%沉積于肺泡。當霧化器的霧粒等效體積粒徑差異較大時，分別在5~10μm和3~5μm區間時，藥物產生作用的部位不同，對于疾病的預期治療效果也不同，此時產品的安全有效性則需重新評價。

3.性能指標

性能指標是產品技術要求的主要組成部分，是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標及與質量控制相關的其他指標。性能指標的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》[7]等相關法規，同時可參考相關國家及行業標準并結合產品的特性、預期用途，且不低于適用的強制性國家及行業標準。網式霧化器目前尚未有專門適用的國家、行業標準，基于現行有效的標準YY 0109-2013《醫用超聲霧化器》和指導性文件《醫用霧化器注冊技術審查指導原則》[2]，建議參考以下性能指標：

3.1振蕩頻率

建議予以標稱，實測值偏差不超過±10%。

3.2霧化率

根據產品的特性予以標稱。

3.3藥杯內水溫

藥液升溫會影響某些藥物的穩定性，建議結合產品材質等特性考慮，如水溫不超過60?C。

3.4噪聲

長時間使用霧化器，這種噪音環境會對人體健康造成一定影響，建議正常工作時整機噪聲不大于50dB（A計權）。

3.5霧粒等效體積粒徑分布

霧粒的直徑大小及分布情況會影響藥物的治療效果，直接決定其臨床使用效果，因此該指標是該類產品的關鍵指標。建議公布霧粒等效體積粒徑分布曲線；公布霧粒的中位粒徑，其誤差不超過±25%；公布測量時霧化的溶液成分、溫度和濕度。同時按照激光散射法或EN13544-1規定的瀑布撞擊法檢測，結果應符合企業的規定。

3.6其他功能參數

除上述指標外，諸如外觀、結構、連續工作時間等常見的功能參數，可根據產品實際來明確并制定。同時還應符合有源產品安全性指標（電氣安全要求、電磁兼容要求等）與環境試驗要求。此外，如產品還具有其他功能或特點，也可在技術要求中明確。

3.7霧化配件的性能指標

霧化配件作為霧化器的一部分，需制定相應的性能指標，可包括其物理、化學、生物等性能。物理性能如尺寸、容量、連接牢固度等指標；化學性能如重金屬含量、酸堿度、還原物質、不揮發物等指標；生物性能如微生物限度或無菌等指標。注意上述性能指標若采用標準檢驗時需確認檢驗標準是現行有效的。

4.小結

本文根據目前相關的醫療器械法規、規范性文件、國家及行業標準的要求，從注冊審評角度出發，在研究資料、臨床評價、性能指標幾方面對網式霧化器安全有效性進行分析研究，希望能為生產企業編寫注冊申報資料提供參考、起到指導作用。