索馬魯肽分子式與化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖片來源于：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/209637Orig1s000SumR.pdf

索馬魯肽是諾和諾德研發(fā)的一種多肽藥物，口服的生物利用度極低。

而諾和諾德利用了Emisphere Technologies公司的Eligen 技術(shù)（利用Eligen技術(shù)中的SNAC作促進(jìn)劑，而SNAC是一種叫做8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉的輔料）和 Merrion Pharmaceuticals公司的口服 GIPET（Gastro-intestinal permeation enhancement technology）技術(shù)實(shí)現(xiàn)了索馬魯肽制劑的口服。

2019年3月20日，諾和諾德宣布向FDA提交了口服索馬魯肽的兩項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)（NDA）。

其中一項(xiàng)是尋求FDA批準(zhǔn)口服索馬魯肽輔助飲食和運(yùn)動(dòng)用于2型糖尿病患者的血糖控制。諾和諾德為此項(xiàng)申請(qǐng)還使用了優(yōu)先審評(píng)券，使得該申請(qǐng)的審批周期縮短至6個(gè)月。

另外一項(xiàng)則是尋求FDA批準(zhǔn)口服索馬魯肽用于降低確定伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的主要心血管事件（包括心臟病發(fā)作、卒中和死亡）風(fēng)險(xiǎn)。該申請(qǐng)走標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序，審批周期為10個(gè)月。

2019年4月26日，諾格諾德宣布向歐洲藥品管理局（EMA）提交了新藥上市（MAA）申請(qǐng)。

目前口服semaglutide現(xiàn)已在美國(guó)，歐盟和加拿大提交上市申請(qǐng)。預(yù)計(jì)2019年9月左右，口服索馬魯肽能獲得批準(zhǔn)，將成為全球第一個(gè)獲批的口服GLP-1類似物。

口服索馬魯肽的療效和安全性在10項(xiàng)PIONEER臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，合計(jì)入組了9543例成人2型糖尿病患者，在所有完成的與西格列汀、恩格列凈，利拉魯肽和度拉魯肽（dulaglutide）頭對(duì)頭對(duì)比試驗(yàn)中，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，口服索馬魯肽的HbA1c降幅更大、減重獲益更大，而整個(gè)PIONEER試驗(yàn)中，口服索馬魯肽的安全且耐受性良好，與其他GLP-1受體激動(dòng)劑（RA）類一致，最常見的不良事件是惡心。

Oramed Pharmaceuticals開發(fā)了ORMD-0901（exenatide-4），是艾塞那肽的口服膠囊，用于2型糖尿病的潛在治療。

2012年12月，一項(xiàng)Ib/IIa試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。2018年12月，向FDA提交II期臨床的IND。

為了克服口服索馬魯肽生物利用度（0.5-1%）低的缺點(diǎn)，諾和諾德研發(fā)了新一代口服GLP-1類似物OG2023SC（NN9023），2018年8月，在人體啟動(dòng)試驗(yàn)，調(diào)查該藥物的SNAC片劑制劑的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。OG2023SC與口服索馬魯肽相比，改善了生物利用度，半衰期更長(zhǎng)。

江蘇恒瑞醫(yī)藥正在研究一種口服GLP-1類似物片劑SHR-2042，用于治療2型糖尿病和肥胖的潛在治療，但該口服GLP-1類似物的結(jié)構(gòu)未知（如是否有脂肪鏈修飾），2017年3月，該藥在中國(guó)提交了IND申請(qǐng)，2018年6月，CFDA批準(zhǔn)了臨床試驗(yàn)。目前正在處于1期臨床階段。

華東醫(yī)藥2017年12月22日公告，其全資子公司杭州中美華東與美國(guó)vTv Therapeutics LLC簽署許可協(xié)議，獲得其研發(fā)的用于治療2型糖尿病的全球首創(chuàng)藥物TTP273在中國(guó)、韓國(guó)、澳大利亞等16個(gè)國(guó)家和地區(qū)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和商業(yè)化權(quán)利的獨(dú)家許可。

TTP273是又一種口服GLP-1受體激動(dòng)劑，但該藥物是非肽類小分子藥物，其二期臨床試驗(yàn)顯示，該藥具有顯著的降糖效果（略低于口服索瑪魯肽），減重效果不顯著。

但對(duì)于體重超過100kg的亞組，減重效果明顯。此外，低劑量組無論在降糖還是減重效果上，都優(yōu)于高劑量組。

無論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，口服GLP-1類似物均有新藥進(jìn)入臨床研究，隨著第一款口服藥物的獲批，基于口服藥物相對(duì)于注射制劑的便利性，該領(lǐng)域必將成為下一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)。

但口服生物利用度低，是該類型的藥物亟待改進(jìn)的一個(gè)問題，生物利用度低一是會(huì)增加藥物成本，如注射索馬魯肽每周的劑量是0.5和1mg，而口服制劑高劑量組是每天14 mg，同時(shí)生物利用度越低受其它因素影響越大，所以口服索馬魯肽需空腹6小時(shí)服用、用藥后還要空腹半小時(shí)。

因此，研發(fā)立題和技術(shù)創(chuàng)新應(yīng)密切關(guān)注這個(gè)方向，而諾和諾德研發(fā)的新一代口服GLP-1類似物OG2023SC（NN9023）與口服索馬魯肽相比，改善了生物利用度，半衰期更長(zhǎng)所以諾和還是會(huì)占據(jù)該領(lǐng)域的先機(jī)。 

參考來源：

https://www.novonordisk.com/media/news-details.2242550.html

https://xueqiu.com/2102591516/98146382