摘要：

目的：評價杯式法、電解法和紅外法3種方法測量塑料薄膜水蒸氣透過量的數據一致性。

方法：采用厚度均勻的塑料薄膜，經杯式法、電解法和紅外法3種方法測量其水蒸氣透過量，等效檢驗評價測定結果的一致性。

結果：杯式法、電解法和紅外法測量塑料薄膜的水蒸氣透過量分別為7.03、7.02和6.99 g/（m2·day）。

結論：3種方法的測量結果等效。這為多種方法測量塑料薄膜水蒸氣透過量的實驗室數據對比提供了一定的數據基礎。

水蒸氣可經溶解、擴散穿透塑料藥包材，進入包裝內藥品，引發包裝內固體藥物潮解、變質和霉敗；也可以經液體藥品穿透塑料藥包材，進入環境，導致液體藥品溶液體積減少，溶質濃度增大，引發不良后果。因此，測量并根據藥品性質選擇阻隔水蒸氣性能合適的塑料藥包材，對保障包裝內藥品的質量具有重要意義。

水蒸氣透過量是評價藥包材阻隔水蒸氣的能力，定義為在規定溫度、相對濕度、一定的水蒸氣壓差下，樣品在一定時間內透過水蒸氣的量。國家藥包材標準對許多塑料藥包材品種設有水蒸氣透過量檢查項。檢查用分析方法有杯式法、電解法和紅外法，這些方法不僅被國家藥包材標準收載，也被GB、ISO、ASTM標準收載。

杯式法是最先用于測定塑料包材水蒸氣透過量的分析方法，該法直觀、簡單、溯源清晰。但杯式法易受操作水平影響，測試費時費力，在測定水蒸氣透過量低的樣品時更甚。電解法和紅外法是后續發展的儀器分析法，通過將水蒸氣信號轉變為電信號和紅外吸收信號，實現測試自動化。這兩種方法的計量溯源到杯式法。從理論上看，3種方法的測量數據應基本一致。測量數據的一致性是開展實驗室數據比對的基礎，因此，本文擬通過具體實例分析，為開展后續實驗室數據比對工作提供數據基礎。

評價數據一致性，即數據的等效性起步于20世紀70~80年代，最初由美國FDA提出。FDA為解決專利藥過期后仿制藥的申請需求，提出生物等效性評價。隨后數據的等效性研究向其他領域逐漸推廣。無論是黃熱病疫苗的減量有效性評價，還是仿制藥的一致性評價，抑或產品的合規性檢驗、方法確認都屬于等效性研究的范疇。等效性研究能對兩組數據做出相一致的結論，出現錯判的風險低，適于評價本文中3種分析方法測量結果的一致性。

1 材料、儀器與方法

1.1 材料

PET（聚對苯二甲酸乙二醇酯, Polyethylene terephthalate；批號11604271，日本東麗公司）；高純氮氣（N2≥ 99.999%，北京普萊克斯實用氣體有限公司）；無水氯化鈣（批號20160329，國藥集團化學試劑有限公司）；標準膜[水蒸氣透過量為2.94 g/（m2·day），中國食品藥品檢定研究院]；標準膜[水蒸氣透過量為6.97 g/（m2·day），中國食品藥品檢定研究院]；F70 thickness analyzer測厚儀用BK7厚度標準片（標示值222.28 μm，Film公司）。

1.2 儀器

Permatran-W 3/33水蒸氣透過測試儀（美國Mocon公司）；W3/330水蒸氣透過率測試系統（濟南蘭光機電技術有限公司）；SDJ4025F高低溫試驗箱（重慶銀河試驗儀器有限公司）；MSE524S- 000DA電子天平（德國Sartorius公司）；F70 thickness analyzer測厚儀（Film公司）。

1.3 樣品預處理

將厚度均勻的PET膜材切割成邊長為17 cm正方形片，共裁取54片。依照水蒸氣透過量儀器測試腔要求，裁切成適宜尺寸，作為待測樣品。樣品應保證無皺褶、折痕、針孔及其他缺陷。樣品隨機分成3組，每組18片，分別測定厚度和水蒸氣透過量。

1.4 厚度測定

測試前，先獲取背景，用BK7標準片調好物鏡焦距，備用。將PET膜片置于物鏡下，測定其中間、上、下、左、右5個點的厚度，取平均厚度作為每片薄膜的厚度。

1.5 杯式法測定水蒸氣透過量

將無水氯化鈣置于200 ℃條件下烘干，稱取適量置于透濕杯中。將樣品固定在透濕杯上。隨后用熔融的密封蠟澆灌透濕杯的凹槽，待密封蠟凝固后，再將透濕杯放入38℃±0.5℃，相對濕度90%±2%的恒溫恒濕箱中，16 h后從箱中取出，放入處于23℃±2℃環境下的干燥器中，平衡30 min后進行稱量。稱量后將透濕杯重新放入恒溫恒濕箱中，以后每兩次稱量的時間間隔為12 h。重復稱量，直到前后兩次質量增量相差不大于5%時，結束試驗。以最后透濕值為樣品的水蒸氣透過量。

1.6 電解法測定水蒸氣透過量

采用標示值為2.94 g/（m2·day）和6.97 g/（m2·day）的水蒸氣透過量校準膜校正W3/330水蒸氣透過率測試儀，儀器工作正常后再開展試驗。將樣品放置到滲透腔中，關閉且密封好滲透腔。設置試驗溫度為38℃±0.5℃，相對濕度90%±2%，流量（100±2）mL·min-1。開始測定樣品，直至相鄰3次顯示的水蒸氣透過量值變化在5%以內時結束試驗。以最后透濕值為樣品的水蒸氣透過量。

1.7 紅外法測定水蒸氣透過量

采用標示值為2.94 g/（m2· day）和6.97 g/（m2· day）的水蒸氣透過量校準膜校準Permatran-W 3/33水蒸氣透過測試儀，儀器工作正常后再開展試驗。隨后將樣品放置到滲透腔內，關閉且密封好滲透腔。設置試驗溫度為38℃±0.5℃，相對濕度90%±2%，流量（10±0.5）mL·min-1。開始測定樣品，直至試驗穩定時相鄰3次顯示的水蒸氣透過量值變化在5%以內時結束試驗。以最后透濕值為樣品的水蒸氣透過量。

2 結果

2.1 厚度測量結果及均勻性分析

54片樣品測定結果如表 1所示。

表 1 厚度測定結果

為評價3種測試樣品的厚度，對3種樣品的厚度做單因素方差分析，F值為0.15，F臨界值為3.18，F值小于F臨界值，說明樣品厚度均勻。樣品厚度與水蒸氣透過量相關，厚度均勻的同一批樣品，其對應水蒸氣透過量通常也應均勻。

2.2 杯式法、電解法和紅外法測定水蒸氣透過量結果及一致性檢驗

54片樣品測定結果如表 2所示。

表 2 杯式法、電解法和紅外法測定水蒸氣透過量結果

以杯式法測量結果作為對照值，分別評價電解法、紅外法與杯式法的一致性。為方便評價，現定義如下：Te為電解法測定的結果，Ti為紅外法測定的結果，C為杯式法測定的結果。δ為等效界值，α為檢驗水準（α=0.05），雙側檢驗。

原假設和備擇假設分別用H0和H1表示。

首先評價電解法與杯式法測量結果是否等效。擬定電解法與杯式法測量結果是否等效的原假設和備擇假設如下：

H0：兩種方法測定結果不等效，|Te-C|≥ δ

H1：兩種方法測定結果等效，|Te-C|＜δ

一致性檢驗為雙側檢驗，檢驗計算公式有2個，分別為與下限及上限的比較：

與下限比較時，

與上限比較時，

其中，xTe和xC分別為電解法和杯式法測量均值，SxTe－xC為差值標準誤差。

兩個單側檢驗的P值均小于0.01，拒絕H0，接受H1，表明兩種測定方法的測定結果等效。圖1反映了一致性檢驗的兩個單側檢驗結果。

圖 1 3種方法兩兩一致性檢驗兩個單側檢驗結果A.電解法與杯式法間一致性檢驗；B.紅外法與杯式法間一致性檢驗；C.紅外法與電解法間一致性檢驗。

同理，評價紅外法與杯式法測量結果是否等效。擬定紅外法與杯式法測量結果是否等效的原假設和備擇假設如下：

兩個單側檢驗的P值均小于0.01，拒絕H0，接受H1，表明兩種測定方法的測定結果等效。圖 1反映了一致性檢驗的兩個單側檢驗結果。

同理，評價紅外法與電解法測量結果是否等效。擬定紅外法與電解法測量結果是否等效的原假設和備擇假設如下：

兩個單側檢驗的P值均小于0.01，拒絕H0，接受H1，表明兩種測定方法的測定結果等效。圖 1反映了一致性檢驗的兩個單側檢驗結果。圖 1中紅色豎線為兩種方法的差值，該值分別與下限（-0.35）和上限（0.35）比較，3張圖的單側P值都非常低，反映3種方法兩兩等效。

3 討論

3.1 3種方法的的測量數據一致性

水蒸氣測定儀器經校準膜校準后，電解法與杯式法測量數據等效，紅外法與杯式法測量數據等效，電解法與紅外法測量數據等效，表明同一樣品經3種方法測試，測量數據等效，數據一致性良好。這為今后開展塑料薄膜水蒸氣透過量的實驗室比對工作提供了一定的技術基礎，即對于同一塑料薄膜而言，其水蒸氣透過量不僅采用同一方法在不同實驗室測定的結果應具有可比性，采用不同測量方法在不同實驗室測定的數據也應具有可比性。

3.2 厚度均勻是一致性檢驗的前提條件

本文在評價3種方法的一致性之前，先對3組樣品的厚度做均勻性分析，原因在于對于同一配方和生產工藝制備的膜材，其厚度是判斷水蒸氣透過量是否均勻的關鍵指標。為科學評價不同測量方法的數據一致性，首先應排除樣品本身不均勻引入的誤差。本文中厚度均勻性檢驗結果顯示膜材厚度均勻，表明膜材水蒸氣透過量均勻，3種水蒸氣透過量測量方法數據具有可比性。否則，當樣品的水蒸氣透過量不均勻時，3種水蒸氣透過量測量方法數據缺乏可比性。

3.3 等效性檢驗有別于t檢驗

文中3種方法的一致性檢驗采用等效檢驗，而非t檢驗，原因在于t檢驗為差異性檢驗，側重的是差異，并不能做出相一致的結論。而等效性檢驗則是根據設定的等效界值，分別對兩側界值進行檢驗，最終判斷是否一致。

3.4 等效界值設定依據

3種方法的等效檢驗采用的界值為杯式法測量結果的5%，即置信區間為杯式法測量結果的95%~105%。杯式法通過測定無水氯化鈣的吸濕變化量（重量變化），評價塑料薄膜的水蒸氣透過量。杯式法又可理解為重量法，計量溯源到天平。電解法和紅外法作為后續發展的儀器方法，計量都溯源到杯式法。杯式法為研制水蒸氣透過量標準物質的基準方法，因而以杯式法的測量結果作為基準數值。5%來源于3種方法判斷測量終點的參數，即當相鄰3次水蒸氣透過量數值變化在5%以內時，可認為測量數值已趨于穩定，測定結果趨于一致，可結束試驗。因此，5%的比例差異被視為兩個水蒸氣透過量數值保持一致的界定指標。本文以杯式法測量結果的5%作為界值進行檢驗，是對3種方法相對比較嚴格的一致性評價。

謝蘭桂 , 趙霞 , 竇思紅 , 孫會敏

中國食品藥品檢定研究院