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嘉峪檢測網 2018-09-19 09:34
［摘要］ 溶出度試驗對于口服固體制劑的開發和質量控制具有重要意義，其既是處方工藝的篩選工具，也是質量控制工具，為口服固體制劑研究中的一項重要內容。開展溶出度試驗，首先需建立適宜的溶出條件，包括溶出裝置、介質種類和體積、轉速;其次，要開展適宜的溶出度比較研究，包括自研樣品同原研產品溶出行為的比較、創新藥研究進程中不同階段樣品溶出行為的比較、上市后變更前后樣品溶出行為的比較以及不同規格樣品溶出行為的比較。再者要注意記錄關鍵批次樣品的溶出行為；為質量標準的制定提供依據，為后續工藝驗證批次、變更后批次的溶出度比較提供對比依據。
口服固體制劑給藥后體內過程包括制劑在胃腸道內崩解、 藥物在胃腸道內溶解、 溶出以及藥物透過胃腸道吸收。基于這一過程中藥物溶解、 溶出的重要性， 溶出行為通常作為口服固體制劑的一項關鍵質量屬性， 是口服固體制劑開發中的一項重要研究內容。根據 2010 版中國藥典的定義， 溶出度系指“活性藥物從片劑、 膠囊劑或顆粒劑等制劑在規定條件下溶出的速率和程度。根據 Noyes- Whitney方程，可知溶出行為受到藥物理化性質(晶型、粒度、溶解度等)、處方組成、生產工藝以及所用溶出條件的影響。
溶出度試驗對于產品的開發和質量控制具有重要意義，具體而言:溶出度是一項重要的質量評價指標，能夠對原料藥關鍵理化性質的篩選、處方組成的確定、關鍵工藝步驟和工藝參數范圍的確定提供支持；能夠對不同規模條件下生產的產品質量進行評價，確認放大的合理性；能夠作為質量控制的工具，控制批間質量的一致性；某些情況下，通過溶出度研究，能夠提示可能的生物利用度問題。近年來，隨著生物藥劑學分類系統、質量源于設計理念的推廣應用，溶出度研究在口服固體制劑的開發中發揮著越來越重要的作用。比如，對于高溶解、 高滲透以及快速溶出的藥物，可以通過體外溶出度研究申請豁免體內生物等效研究。
鑒于溶出度研究在普通口服固體制劑開發中的重要作用， 藥審中心負責組織起草了《普通口服固體制劑溶出度試驗技術要求指導原則》。下文將結合該指導原則，對普通口服固體制劑溶出度研究中的 3 個關鍵問題進行論述。
1溶出條件的篩選及驗證
1.1溶出條件的選擇
溶出條件選擇的一般原則是采用適當、溫和的溶出條件，該條件下能區分不同質量的產品同時所選條件又具有一定的耐受性。溶出條件包括:溶出介質(介質的種類、介質的體積及溫度)、溶出裝置及轉速、取樣時間點。
1.1.1 溶出介質
溶出度試驗應盡可能在生理條件下進行，這樣可以從藥品體內行為的角度，更好地理解體外溶出數據。但常規的溶出度試驗條件不需要與胃腸環境嚴格一致，而是可根據原料藥的理化性質和口服給藥后可能的暴露條件確定適當的介質。溶出介質一般采用 pH1.2～6．8 的水性介質，溫度為(37±0.5)℃。特殊情況下，可采用高pH的溶出介質，但一般不應超過 pH8.0。對于不溶于水或難溶于水的藥物，可考慮在溶出介質中加入十二烷基硫酸鈉或其他適當的表面活性劑，但需充分論證表面活性劑加入的必要性和加入量的合理性，用量應盡可能小。由于不同來源的表面活性劑質量可能存在明顯差異，需注意不同質量的表面活性劑對試驗結果帶來的顯著影響，使用標準化的或高純度的表面活性劑可避免上述影響。溶出介質的體積一般為500，900，1000 mL，藥物在其中最好能滿足漏槽條件，同時藥物在介質中應具有較好的物理化學穩定性。
1.1.2 溶出裝置和轉速
常規使用的溶出裝置為轉籃法和槳法，籃法的轉速一般為 50～100r·min－1，槳法的轉速一般為50～75r·min－1。必要時可采用往復筒法或流通池法進行體外溶出度試驗，如使用非藥典收載的溶出裝置，需充分論證其必要性和可行性。
1.1.3 取樣時間點
取樣時間點需要結合制劑特性確定。如為快速溶出制劑，取樣時間點可考慮比較短的取樣間隔，如15 min。如制劑溶出較慢,取樣間隔可適當延長。
1.2 溶出條件區分能力的驗證
溶出條件區分能力的驗證一直是溶出度研究中的薄弱環節。通常可通過改變可能影響樣品溶出行為的生產因素(比如處方組成、 工藝參數等)制備不同樣品，考證在選用的溶出條件下以上樣品溶出行為是否有差異。如果改變了關鍵生產因素獲得的不同樣品溶出行為有差異， 則證明所選擇的溶出條件具有一定的區分能力。下面以具體的案例來闡述驗證過程。
1.2.1 案例解析—創新藥
1.2.1.1 溶出條件的初步確定
藥物 A，難溶于水，開發為片劑，規格 200 mg。其溶解性呈 pH依賴性，pH 1～2 時溶解度最高，但即使在 pH 1～2 的條件下尚需加入 0.5%的 SLS方可滿足漏槽條件。由于藥物在含有 0.5% SLS 的0.1 mol·L－1鹽酸中溶出不完全，初步選擇 900 mL 含有1% SLS 的 0．1mol·L－1鹽酸為溶出介質，槳法，50 r·min－1 。
1.2.1.2 溶出條件的優化
研究進程中發現兩個批號片劑體內性質有差別，但體外都符合最初設定的溶出度檢查規定(槳法，50r·min－1,900 mL 0.1mol·L－1鹽酸+1% SLS 為溶出介質， 30 min 溶出大于 80%)。以上結果提示需優化溶出條件，改善其分辨能力。通過分析不同批次(標準溶出批次、邊緣溶出批次、不合格溶出批次)的溶出曲線，可知相比于30 min，不同批次在15 min 的溶出量差異較大，具體如表 1 所示，故初步考慮選擇 15 min 作為溶出測試點。
1.2.1.3 溶出條件區分能力的驗證
為驗證修訂后的溶出條件是否能分辨不同工藝批次樣品的質量差異，對預期中可能影響片劑溶出行為的生產參數進行了改變。根據前期工藝研究結果對 7 個可能影響樣品質量的生產參數進行了考察，最終確定關鍵生產參數為制粒機轉速和壓片壓力。將制粒機轉速由 100 r·min－1調整至200 r·min－1 、壓片壓力由 7.5kN 調整至 20 kN 生產不同樣品，在上述條件下考察不同樣品的溶出行為。
根據以上溶出行為的對比可知， 由于偏離了既定的關鍵生產參數，在制粒機轉速為 200 r· min－1和壓片壓力為 20 KN 下生產的樣品溶出不符合規定。以上結果提示，目前選擇的溶出度試驗條件對關鍵生產技術參數的變化比較敏感，能分辨不同工藝批次的樣品的質量差異。
1.2.1.4 溶出條件耐用性的驗證
在考察了溶出條件區分能力的基礎上，需進一步考證溶出條件的耐用性。分別考察了溶出條件在一定范圍內波動(比如介質溫度±2 ℃、 轉速± 4 r·min－1 、 SLS 濃度±0．1%、 溶出介質是否脫氣處理)對于溶出行為是否產生影響， 結果顯示以上條件的微小變化對產品的測定結果影響較小， 提示所選用的溶出條件具有較好的耐受性。
1.2.2 案例解析—仿制藥
1.2.2.1 背景信息
藥物 B， 難溶于水， 開發為片劑。原研產品采用的溶出條件為槳法， 75 r·min－1 ，900 mL 0．1 N 鹽酸 + 2．0% w/v 十二烷基硫酸鈉(SLS) 為溶出介質，規定 30 min 溶出量不少于90%。研究中發現在原研產品確定的溶出條件下，初步篩選的多個處方在體外均同原研產品保持一致，需要解決的問題是如何才能確定與原研產品體內行為保持一致的處方。
1.2.2.2 溶出條件的篩選
首先，仔細比較了藥物B 在不同介質中的溶解度(如表 2)，結果顯示藥物在 0．1 N 鹽酸 +1.0% SLS 介質中的溶解度與禁食后人工胃液和人工腸液中的溶解度相似，故考慮采用該介質為溶出介質。
1.2.2.3 溶出條件的驗證
藥物 B 難溶于水，故改變藥物 B 的粒度可能會改變其溶出行為。分別采用D90為20， 30， 45 μm 的原料藥制備制劑，然后在兩種溶出條件(自建溶出條件和原研溶出條件)下與原研制劑進行溶出行為的比較，同時也開展了同原研制劑的生物等效比較研究。
從以上結果可以看出， 不同粒度原料藥制備樣品在原研溶出條件下溶出行為一致， 但在自建溶出條件下粒度越大溶出越慢且采用 D 90 30 μm 原料藥制備的樣品溶出行為和原研產品一致。體內藥動學研究結果也顯示不同粒度樣品體內行為不同且采用D 90 30 μm 原料藥制備樣品和原研產品體內行為一致， 這也進一步證明了自建溶出條件的區分能力。
2 溶出行為的比較
溶出行為的比較包括仿制藥研究中自研樣品同原研產品溶出行為的比較、 創新藥研究進程中不同階段樣品溶出行為的比較、 上市后變更前后樣品溶出行為的比較以及不同規格樣品溶出行為的比較。注冊申請中， 建議以表格的形式詳細列出考察樣品的信息， 包括生產日期、 生產地點、 生產批號、 生產規模、 樣品用途、 所采用的處方工藝(如必要)， 詳細列明溶出行為比較所采用的方法， 包括溶出裝置、 溶出介質、 轉速、 取樣點、 溶出量測定方法、 溶出結果比較的方法。對于溶出結果的比較， 在整體溶出度曲線相似以及每一采樣時間點溶出度相似時， 可認為兩者溶出行為相似。
其中 n 為取樣時間點個數， Ｒ t 為參比樣品在 t時刻的溶出量， Tt 為試驗批次在 t 時刻的溶出量。相似因子 f 2 的比較需滿足以下條件:① 取樣時間點除 0 時外至少有 3 個， 如 5， 15，30， 45 min。② 每個處方樣品至少采用 12 個劑量單位。③ 計算時藥物溶出達到 85% 以上的時間點只能選取一點。④ 第 1 個時間點的變異系數不得過20%， 其余時間點變異系數應小于 10%。
3 關鍵批次樣品溶出行為的記錄
建立體外溶出度質量標準的目的是保證藥品批間質量的一致性， 并提示可能的體內生物利用度問題。對于新藥申請， 通常是根據可接受的臨床試驗樣品、 關鍵生物利用度試驗和/或生物等效性試驗用樣品的溶出數據以及產品研發過程中的經驗， 確定溶出度質量標準 。對于仿制藥申請， 通常是根據可接受的生物等效性試驗用樣品的溶出數據，確定溶出度質量標準。關鍵批次樣品即是指生物等效性試驗用樣品或者關鍵臨床試驗(比如Ⅲ期臨床試驗)用樣品， 研究中需關注記錄以上批次樣品在多種介質中的溶出曲線， 一則是為質量標準中溶出度限度確定提供依據， 二則為驗證批次、 變更后批次溶出行為的比較提供對比的標尺。
4 結語
溶出度試驗研究對于普通口服固體制劑的開發具有重要意義， 一可以指導處方工藝的開發， 二可以作為評估和控制產品質量的工具。對于溶出度試驗， 首先需要建立適宜的溶出條件， 能夠區分不同質量的樣品同時又具有一定的耐用性;其次， 研究中需注意記錄關鍵批次樣品的溶出行為， 既為溶出度標準的確定提供依據， 同時也能為后續驗證批次、 變更批次提供比較的標尺;再者， 就是要在以上研究基礎上， 確定適宜的溶出度標準， 并進行必要的體內外確認。
來源：AnyTesting
