醫 療 器 械 產 品 注 冊

技 術 審 評 報 告

 

產品中文名稱：定量血流分數測量系統

產品管理類別：III 類

申請人名稱：博動醫學影像科技（上海）有限公司

 

國家食品藥品監督管理總局

醫療器械技術審評中心

 

 

基本信息

一、申請人名稱

博動醫學影像科技（上海）有限公司

 

二、申請人住所

上海市徐匯區桂平路 481 號 2 號樓 402 室

 

三、生產地址

上海市桂平路 481 號 2 號樓 402 室

 

產品審評摘要

一、 產品概述

( ( 一) ) 產品結構及組成

該產品由主機和顯示屏組成，其中，主機內安裝定量血流分數測量軟件（發布版本 1.0）。

 

( ( 二) ) 產品適用范圍

該產品可基于冠狀動脈血管造影的影像定量計算獲得定量血流分數(QFR, Quantitative Flow Ratio)，預期供培訓合格的醫技人員用于成人患者冠狀動脈病變血管的功能學評價，臨床中還應結合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結果和臨床醫生的專業判斷來綜合評價冠狀動脈血管。

 

( ( 三) ) 型號/ / 規格

AngioPlus

( ( 四) ) 工作原理

主機通過數據通信接口獲得兩個冠狀動脈血管造影的DICOM 影像序列，使用定量血流分數測量軟件進行冠狀動脈血管三維重建及定量血流分數計算。

利用徑線檢測算法和自動輪廓檢測算法，定量血流分數測量軟件可提取出目標血管的管腔邊界，基于該邊界對目標血管進行三維重建，獲得血管的三維尺寸信息。

血流儲備分數(FFR, Fractional Flow Reserve)計算的本質是求解冠狀動脈最大充血狀態下遠端與近端的壓力差。由于病變血管兩端的壓力差與病變的幾何形狀以及通過病變的血流密切相關，基于流體力學計算分析，利用冠狀動脈造影三維重建的結果和平均血流速度，計算血管每個位置與最近端位置的壓力差，求解出目標血管每一個位置的定量血流分數。

 

二、臨床前研究摘要

( ( 一) ) 產品安全性指標

該產品符合醫用電氣設備安全的通用要求和并列要求、醫用電器環境要求，具體執行下述標準：GB 9706.1-2007 醫用電氣設備 第 1 部分：安全通用要求；YY 0505-2012 醫用電氣設備 第 1-2 部分：安全通用要求。并列標準：電磁兼容 要求和試驗；GB/T 14710-2009 醫用電器環境要求及試驗方法。

 

( ( 二) ) 產品性能研究

1.血管三維重建性能研究

該研究選用體模數據為對照標準，性能指標包括準確性和重復性。

血管三維重建準確性要求包括病變長度重建精度、直徑狹窄率重建精度、面積狹窄率重建精度、最小管腔直徑重建精度、參考管腔直徑重建精度，經檢驗，符合產品技術要求。

血管三維重建重復性要求包括差值的均值和標準差，經測試，符合產品設計需求。

 

2.定量血流分數計算性能研究

該研究采用回顧性方法，將壓力導絲有創測得的 FFR 臨床數據作為標準，測定了 QFR 計算的準確性和重復性，符合產品設計需求。

 

3.造影劑性質差異對定量血流分數計算結果影響研究該研究回顧了臨床研究數據（使用的造影劑包括：碘帕醇370、碘普羅胺 370、碘海醇 350、碘佛醇 350、碘佛醇 320、碘克沙醇 320），經分析認為 QFR 和 FFR 計算結果的差異與造影劑性質差異無明顯關系，造影劑性質差異影響 QFR 計算結果的風險較低。

 

( ( 三) ) 產品有效期和包裝

根據各部件的平均故障間隔時間數據，產品有效期報告分析了產品的失效率，驗證了 5 年的產品有效期。包裝研究報告驗證了該產品的包裝完整性。

 

( ( 四) ) 軟件研究

軟件描述文檔及相關技術資料表明該產品軟件設計開發過程規范可控，剩余風險均可接受。網絡安全描述文檔表明該產品的網絡安全風險可控。

 

三、臨床評價摘要

按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25 號），注冊申請人進行了臨床試驗研究。

 

( ( 一) ) 臨床試驗目的

以 FFR 為金標準，評價 QFR 評估冠狀動脈狹窄功能學意義的可行性和診斷精度，并進一步與冠狀動脈造影定量分析(QCA,Quantitative Coronary Analysis)判定的結果進行對比。

 

( ( 二) ) 臨床試驗設計

多中心、前瞻性、單組、自身對照的設計。

 

( ( 三) ) 評價指標

1.主要評價指標

QFR 在判斷冠狀動脈管腔狹窄功能學意義上與現階段臨床金標準 FFR 的一致性。

 

2.關鍵次要終點

以 FFR≤0.8 為金標準定義管腔狹窄存在功能學意義，比較QFR≤0.8 和 QCA 管腔直徑狹窄率≥50%在預測管腔狹窄功能學意義上的敏感性和特異性。

 

3.次要評價指標

QFR 計算成功率；

QFR 計算結果與核心實驗室離線計算結果的差異；

以 FFR 為金標準，QFR 判斷冠狀動脈狹窄的 ROC 曲線及曲線下面積；

QFR 與 FFR 測量結果的絕對和相對誤差水平。

 

( 四) ) 統計學設計

對于主要評價指標，比較 QFR 與 FFR 在判斷冠狀動脈管腔狹窄功能學意義，采用非劣效假設，一致性水平的 95%置信區間下限大于目標值。

對于關鍵次要指標，以 FFR 為金標準，比較 QFR≤0.8 和QCA 管腔直徑狹窄率≥50%在預測管腔狹窄功能學意義上的敏感性和特異性，QFR 診斷性能優效于 QCA。

 

( ( 五) ) 臨床試驗情況

該臨床試驗在 5 家臨床機構開展，全分析集(FAS)、符合方案集(PPS)、安全集(SS)的受試者數量和病變血管樣本量符合臨床試驗方案。0.3%的受試者發生嚴重不良事件，無不良反應和嚴重不良反應發生。嚴重不良事件為在冠狀動脈造影術中出現碘造影劑過敏，無后遺癥，與試驗組器械無關。2.9%的受試者在使用對照組的壓力導絲時出現了器械缺陷，但均未導致嚴重不良事件發生。試驗組器械未出現器械缺陷。

 

( ( 六) ) 統計分析結果

主要評價指標方面，病人水平 FAS 集、病人水平 PPS 集、病變血管水平 FAS 集、病變血管水平 PPS 集的一致性最差結果為 91.8%，95%置信區間下限最低為 88.2%。與目標值比較時，p 值<0.0001，有顯著統計學差異。關鍵次要評價指標方面，病變血管水平 FAS 集、病變血管水平 PPS 集的敏感性和特異性最低分別為 94.6%和 91.6%，組間比較均有顯著統計學差異，QFR 診斷性能優效于 QCA。

次要評價指標方面，QFR 計算成功率為 99.0%；離線 QFR與在線 QFR 的數值具有輕微的系統偏差，敏感性、特異性、與FFR 的一致率均無統計學差異；以 FFR 為金標準，QFR 診斷冠狀動脈狹窄功能學意義的 ROC 曲線下面積為 0.96；QFR 與 FFR的絕對誤差平均值為-0.01±0.06，絕對誤差的絕對值平均值為0.04 ±0.05。

 

( ( 七) ) 臨床試驗結論

臨床數據統計結果顯示統計假設成立，臨床試驗機構認為定量血流分數測量系統滿足臨床試驗方案評價指標的要求。

 

四、說明書提示

( ( 一) ) 產品適用范圍

該產品可基于冠狀動脈血管造影的影像定量計算獲得定量血流分數(QFR, Quantitative Flow Ratio)，預期供培訓合格的醫技人員用于成人患者冠狀動脈病變血管的功能學評價，臨床中還應結合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結果和臨床醫生的專業判斷來綜合評價冠狀動脈血管。

 

( ( 二) ) 適應癥

該產品用于出現下述癥狀的患者：

1.穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、心肌梗死急性期后的患者；

2.目測冠狀動脈管腔直徑狹窄程度≥30%且≤90%；

3.冠狀動脈分叉病變：Medina 分型為 1,1,0、0,1,1、1,0,0、0,1,0、0,0,1 的主支、分支病變，以及 Medina 分型為 1,1,1、1,0,1的主支病變。

 

( ( 三) ) 禁忌癥

該產品禁用于出現下述情況的患者：

1.臨床醫生判斷不適于進行診斷性介入檢查的患者；

2.對含碘造影劑過敏的患者。

 

( ( 四) ) 慎用情況和警示

1.對于出現以下情況的患者，需慎用：

a)靶病變涉及到心肌橋；

b)Medina 分型為 1,1,1、1,0,1 分叉病變的分支血管。

 

2.以下情況尚未獲得有效的臨床驗證，應慎用：

a)病變位于升主動脈的冠狀動脈開口處 3mm 內（不包含 3mm）；

b)醫生判斷造影影像中狹窄段影像過度重疊或目標血管嚴重扭曲的病變。

3.定量血流分數測量系統不能在距離無菌區0.5米范圍內使用。

( ( 五) ) 注意事項

1.所有操作員在使用定量血流分數測量系統進行三維造影重建和 QFR 計算之前必須接受培訓并通過考核；

2.選擇的兩幅造影圖像的成像夾角至少需要 25°的角度差；

3.優先選擇造影劑充盈良好，血管顯影清晰的造影圖像進行分析。

4.當造影影像中血管顯影不清晰時，所計算的 QFR 值可能不準確，已通過定量血流分數測量系統培訓的醫技人員應結合患者其他臨床數據做出臨床決策。

 

( ( 六) ) 其他內容

注冊申請人提供了《冠狀動脈造影影像采集流程》，推薦臨床使用。

 

五、收益- - 風險評估

( ( 一) ) 收益評估

冠狀動脈狹窄是否導致冠狀動脈下游心肌供血的缺血，即是否具有功能學意義，是臨床上是否對狹窄進行血運重建的主要依據。已有大量的臨床研究證明冠狀動脈功能學評估比冠狀動脈解剖學評估（狹窄程度）提高了患者的臨床收益。

綜合回顧性臨床研究和前瞻性臨床試驗研究，定量血流分數測量系統計算結果的準確性和重復性可控，分析結果的一致性非劣效于金標準 FFR，診斷性能優效于臨床常規 QCA，為臨床常規利用冠狀動脈造影影像判斷冠狀動脈狹窄是否具有功能學意義提供了優效的評估方法。

相比于 FFR 檢查，定量血流分數測量系統在臨床常規冠狀動脈造影過程中即可完成血管三維重建和 QFR 分析，提高了血流儲備分數分析的安全性，簡化了現階段臨床中冠狀動脈功能學評估的方法。該產品在臨床操作中不需要使用壓力導絲，對病人沒有額外創傷，避免了將壓力導絲輸送到病變血管后可能在遠端誘發斑塊破裂、損傷血管的風險。該產品無需使用腺苷等微循環擴張藥，避免使用腺苷誘發充血給病人帶來的副作用（例如，患者檢查時有不適感、測量時間也較長等）。該產品解除了無法在哮喘、嚴重高血壓以及二級房室傳導阻滯病人中測量 FFR 的限制。

使用定量血流分數測量系統可節省冠狀動脈功能學評估的時間。臨床試驗研究數據表明，QFR 檢查時間為 4.36±2.55 分鐘，而 FFR 檢查時間為 14.54 ±12.13 分鐘。

 

( ( 二) ) 風險評估

1.假陽性和假陰性分析結果導致的風險

臨床試驗研究表明，5.5%的目標血管 QFR 分析結果存在假陽性，即目標血管根據FFR分析結果判斷為未缺血，而根據 QFR分析結果判斷為缺血。如果這種情況發生，患者可能接受不必要的血運重建治療。由于冠狀動脈微循環阻力升高與內皮功能不好均會影響到 FFR 分析的準確性，特別是對于 FFR 數值在0.80 附近的患者，FFR 分析結果的陽性率偏高，導致 QFR 分析結果可能出現假陽性。考慮到臨床醫生還會根據患者的臨床癥狀來綜合判斷目標血管是否需要進行血運重建，如果患者沒有明顯缺血的臨床癥狀，即使 QFR 分析結果為陽性，臨床醫生可以綜合判斷和選擇是否進行血運重建或采取強化藥物治療，進一步降低風險。

臨床試驗研究表明，1.8%的目標血管 QFR 存在假陰性，即目標血管根據 FFR 分析結果判斷為缺血，而根據 QFR 分析結果判斷為未缺血，如果這種情況發生，延遲介入治療手術可能會增加心肌梗死的風險。如果患者存在明顯缺血的臨床癥狀或者冠狀動脈造影顯示血管狹窄，即使 QFR 分析為陰性，臨床醫生可以綜合判斷和選擇是否進行血運重建治療或者進行金標準FFR 檢查，進一步降低風險。

對于血管嚴重扭曲或者對腺苷不敏感的患者，FFR 同樣存在上述的假陽性和假陰性風險。考慮到上述假陽性和假陰性分析結果引起的風險，除了該產品提供的定量血流分數之外，臨床中還應結合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結果和臨床醫生的專業判斷來綜合評價冠狀動脈血管功能。

 

2.冠狀動脈造影質量不佳和 QFR 分析不規范導致的風險QFR 評估受到冠狀動脈造影采集方法與分析人員分析技術的影響，采集造影質量不佳或者分析人員分析不規范均會增加QFR 評估出現錯誤的風險。臨床試驗研究方案要求對冠狀動脈造影醫生進行造影采集規范化培訓以及對 QFR 分析人員進行QFR 分析規范化培訓，臨床試驗結果顯示該風險可控。

該產品上市后，注冊人應進行冠狀動脈造影規范化培訓和QFR 分析規范化培訓，以控制該風險。

 

( ( 三) ) 其他因素

1.不確定性

臨床試驗研究結果表明，當評估冠狀動脈狹窄是否具有功能學意義時，QFR 分析的一致性非劣效于金標準 FFR，但是該臨床研究未驗證QFR指導冠狀動脈血運重建手術的長期臨床效果，需要在產品上市后繼續收集相關信息，設計臨床終點或者患者終點為觀察目標的臨床研究來分析QFR指導冠狀動脈血運重建手術的長期臨床效果。對于該產品的慎用情況，仍需要在產品上市后繼續收集相關臨床數據予以確認。

 

( ( 四) ) 收益- - 風險的確定

患有穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛的患者，對 QFR 風險的容忍度較低，可以選擇QFR 檢查或者 FFR 檢查來獲得功能學評估。雖然 QFR 評估存在前文所述的風險，但是由于患者病情穩定，評估結果導致即刻血運重建或者延遲血運重建所帶來的風險較低，而且現有臨床試驗研究結果表明 QFR 分析一致性非劣效于 FFR，患者將受益于 QFR 的無創分析，避免了由于微循環擴張藥物帶來的不適，減少診斷時間和費用，綜合考慮患者收益大于風險。

患有哮喘、嚴重高血壓、二級房室傳導阻滯或者其他無法使用壓力導絲的適應癥患者，對 QFR 風險的容忍度較高，使用QFR 會提供冠狀動脈功能性評估信息，患者可明顯獲得收益。對于急性心梗急性期患者，目前臨床指南不建議采用 FFR評估罪犯病變血管的功能學意義。如果臨床上需要評估該類患者的非罪犯病變血管的功能學意義，一般需要在對罪犯病變血管進行血運重建幾天后，再次進行冠狀動脈造影與 FFR 檢查。

由于 QFR 不需要使用微循環擴張藥，利用常規冠狀動脈造影即可在對罪犯病變血管血運重建后即刻進行非罪犯病變血管的功能學評估，避免了進行再次冠狀動脈造影手術，使得患者獲得收益。然而，冠狀動脈功能學評估對急性心梗患者急性期非靶病變血管的臨床指導價值仍需要臨床研究去探索。臨床試驗研究顯示， QFR 分析的一致性非劣效于FFR，診斷性能優效于臨床常規 QCA，用于成人患者冠狀動脈病變血管功能學評價的收益明顯。考慮到風險控制措施已明確而且 QFR不是冠狀動脈功能學評估的唯一依據，臨床中還應結合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結果和臨床醫生的專業判斷來綜合評價冠狀動脈血管，在權衡獲得的收益以及對臨床風險的容忍度后，患者可能接受與 FFR 檢查一致性相近、優效于臨床常規方法、操作更便捷和快速、費用更低的新方法。

綜上所述，定量血流分數測量系統的收益大于風險。

 

綜合評價意見

注冊申請人申請境內 III 類醫療器械注冊，該申請項目適用于創新醫療器械特別審批程序（編號 201700030），提供的產品注冊申請資料齊全。

依據《醫療器械監督管理條例》（國務院令第 680 號）、《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令 2014 年第 4 號）等相關醫療器械法規和配套規章，經系統評價注冊申請資料后，在目前認知水平上，該產品上市帶來的收益大于風險，符合現行的技術審評要求。