制定起中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的是按照既定的工藝如果每個(gè)中間體都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)能生產(chǎn)出符合規(guī)范要求的API。這就要求對API的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面的評估，如性狀、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、金屬離子、熾灼殘?jiān)⒅亟饘佟⑺帧⒕汀⒘降确矫孢M(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評估，找到工藝過程中對這些質(zhì)量產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的源頭。

李國智博士對此有非常獨(dú)到的見解：“應(yīng)找出API的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)在工藝過程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)，并制定相應(yīng)的控制策略”。如API的熾灼殘?jiān)?xiàng)，工藝中用到了無機(jī)鹽，就應(yīng)該評估工藝過程中除鹽步驟的合理性和有效性，以確保API熾灼殘?jiān)南薅确弦?guī)定。中間體只用面積歸一法檢查純度，只是控制了有關(guān)物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，其他如無機(jī)鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)等風(fēng)險(xiǎn)都是處于沒有被控制的狀態(tài)，API在這些指標(biāo)上是否合格，就只能看運(yùn)氣了。下文詳細(xì)論述應(yīng)該如何研究中間體需要控制的項(xiàng)目。

研究項(xiàng)目

應(yīng)根據(jù)合成工藝，結(jié)合雜質(zhì)控制策略與對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識，綜合評估需要在中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中定入的檢測項(xiàng)目。

1.合成工藝 

應(yīng)根據(jù)合成工藝評估需要制定的檢測項(xiàng)，例如鈀碳是合成中常用的一種催化劑，我們需要評估鈀在API中的殘留，如果只在API中檢測鈀，則其合格與否存在相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)。用到鈀碳還原，在工藝過程中就應(yīng)該會有除鈀的策略，應(yīng)該研究該策略是否有效，可以在工藝優(yōu)化階段甚至到中試階段期間研究某一個(gè)中間體的鈀的殘留量，以確保成品中鈀不超過規(guī)定的限度。在有充分的數(shù)據(jù)支持除鈀策略有效之后，可以不再檢測中間體的鈀的殘留量，即申報(bào)資料中的中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無需加入鈀的檢查。

2. 雜質(zhì)控制策略 

該段所述“雜質(zhì)”為廣義上的雜質(zhì)，即除API之外的在原料藥成品中存在的所有組分均為雜質(zhì)，包括有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、無機(jī)鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、金屬催化劑、水分等等。合成工藝過程中的雜質(zhì)控制策略不只是有關(guān)物質(zhì)的控制策略，而是所有雜質(zhì)的控制策略。中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以幫助完善全部的雜質(zhì)控制策略的研究內(nèi)容。如工藝過程中用到的有機(jī)溶劑，應(yīng)該制定一個(gè)有效的殘留溶劑的控制策略，如果對工藝過程中該策略是否有效沒有充分的把握，可以在中間體研究某些溶劑的殘留量，以確保成品的溶劑殘留限度符合規(guī)定。同上文的鈀的研究，如果確認(rèn)殘留溶劑控制策略有效，中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以刪除相應(yīng)的檢查項(xiàng)。

3.對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識

雜質(zhì)控制策略是否有效，并不一定非要用檢測的方法來確認(rèn)，應(yīng)該是根據(jù)該雜質(zhì)對成品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的等級進(jìn)行判斷。以基因毒性雜質(zhì)的控制為例，如用到了乙酰氯，該化合物性質(zhì)特別活潑，如果工藝中有水洗或者成鹽等過程，其在API中存在的風(fēng)險(xiǎn)極低，就沒有研究它的必要。可以根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和具體工藝說明控制的有效性與合理性。

同起始物料的質(zhì)量研究過程，中間體的質(zhì)量研究過程也是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理的過程，是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程。如上文提到的鈀和殘留溶劑在中間體中的研究，在工藝的初期，我們認(rèn)為成品超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)很高，但隨著工藝優(yōu)化的進(jìn)行和多批次的數(shù)據(jù)分析，相應(yīng)雜質(zhì)控制策略被證實(shí)有效，成品超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)變?yōu)楹艿停瑒t中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以刪除相應(yīng)檢查項(xiàng)。也有可能發(fā)現(xiàn)之前未意識到的高風(fēng)險(xiǎn)因素，例如之前沒意識到某一步反應(yīng)會有手性中心的構(gòu)型變化，然后相應(yīng)中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入異構(gòu)體檢查項(xiàng)。

分項(xiàng)細(xì)述

1. 性狀

外觀可以初步確定產(chǎn)品的性質(zhì)，需要制定。溶解性、熔點(diǎn)、比旋等其他物理化學(xué)參數(shù)一般情況下不需研究，特殊情況根據(jù)上文的四個(gè)方面綜合判斷。

2.有關(guān)物質(zhì)

這個(gè)檢測項(xiàng)一般都需要制定，這里值得討論的是怎么控制有關(guān)物質(zhì)。如果按照API的控制方法，則數(shù)據(jù)處理與方法驗(yàn)證工作增加了許多工作量。個(gè)人認(rèn)為，中間體的有關(guān)物質(zhì)可以用面積歸一法檢測，只要有相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)支持即可。詳細(xì)內(nèi)容見下文的限度制定。

3.異構(gòu)體

如果起始物料制定了異構(gòu)體檢測項(xiàng)，工藝過程中不會發(fā)生手性中心的構(gòu)型變化，可以不制定該檢查項(xiàng)。只需在合成工藝的關(guān)鍵步驟控制異構(gòu)體，如會發(fā)生構(gòu)型變化的那一步反應(yīng)。

4.殘留溶劑

工藝路線用到的有機(jī)溶劑，需評估對API的影響，詳細(xì)內(nèi)容見上文“雜質(zhì)控制策略”。

5.無機(jī)鹽

有必要的情況下（見上文“對API的影響”）應(yīng)研究中間體中無機(jī)鹽的含量，具體做法是可以制定熾灼殘?jiān)鼨z測項(xiàng)，也可以制定具體的離子的限度檢查，例如工藝中用到硫酸鹽，則檢測硫酸鹽限度。例如纈沙坦鈉，成品中不能用熾灼殘?jiān)鼇碓u估無機(jī)鹽的殘留量，那么可以在成鹽之前的中間體檢測熾灼殘?jiān)宰C明成品中的無機(jī)鹽符合規(guī)范的要求。

6.基因毒性雜質(zhì)

合成過程中用到的或產(chǎn)生的疑似基因毒性雜質(zhì)的殘留，如果根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和合成工藝可以判斷風(fēng)險(xiǎn)極低，可以不定入檢測項(xiàng)；否則應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則研究（如《ICHM7》）在API中的殘留，可以在某個(gè)中間體中研究其是否符合規(guī)范的限度要求，如不符合，應(yīng)結(jié)合工藝優(yōu)化過程研究并確定一個(gè)API合格的中間體允許的限度值。

7.其他

如粒徑、晶型、含量等檢測項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)上文的思路確定是否需要定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。需要明確的是，哪些特殊指標(biāo)需要被關(guān)注，應(yīng)該是由合成的同事基于對合成工藝的了解提出。