官方問答

問：變更制劑所用原料藥的供應商，需提供變更后新供應商原料藥的哪些證明性文件？

答：需提供變更后新供應商原料藥有效期內的批準證明性文件（如化學原料藥上市申請批準通知書、登記信息、質量標準等）、《原料藥授權使用書》、供應商審計報告、制劑廠家的原料藥內控標準、出入廠檢驗報告等。

 

問：某化藥變更制劑所用原料藥的供應商，若該制劑有多個規格，是否應對每個規格均進行研究？

答：對于多規格且處方工藝相同的制劑，可選擇對原料藥的變更最敏感的規格進行研究，其余規格可適當減少研究批次，一般來說對低劑量藥物使用最低規格，其它藥物使用最高規格，應提供充分的選擇依據。

復雜劑型因風險相對較大，不建議減少批次。對于多規格且處方工藝不相同的制劑，原則上應對每個規格進行研究。

 

問：某化藥變更制劑所用原料藥的供應商，若新供應商原料藥的制劑廠家內控標準中有關物質和含量等檢測方法，與其執行標準存在差異，是否需要進行方法學驗證？

答：若新供應商原料藥的制劑廠家內控標準中有關物質和含量等檢測方法，與其執行標準存在差異，內控標準采用的新分析方法需與執行標準方法進行檢測能力比對，檢出能力不得降低；以及按照現行版《中國藥典》要求進行方法學驗證。

 

問：某化藥變更制劑所用原料藥的供應商，變更前原料藥存在基因毒性雜質，變更后原料藥執行標準中無該基因毒性雜質的控制，是否還需要對該雜質進行研究？

答：根據ICH M7指導原則要求，基因毒性雜質需基于風險進行控制，若變更前原料藥存在基因毒性雜質，即使變更后原料藥執行標準中未涵蓋，申請人仍需開展相關的風險評估，如分析該雜質在合成路線中引入的方式、強制降解中產生的可能性、多批次原料藥的檢測結果等。必要時，應在內控標準中增加該雜質的控制。

 

問：某化藥注射劑品種擬變更制劑所用原料藥的供應商，變更后的原料藥是否符合原料藥供應商執行標準即可？

答：注射劑中的原料藥供應商發生變更時，應關注新供應商的原料藥質量應滿足注射劑工藝和質量的控制要求。持有人應對變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）進行對比研究，確保變更后原料藥質量不低于變更前。

必要時制劑的原料藥內控標準中應增加可能影響無菌制劑關鍵理化性質的項目（如溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等），并關注對元素雜質和致突變雜質的研究和評估。

 

問：某化藥注射劑變更制劑所用原料藥的供應商，是否需要對粒度和晶型進行研究？

答：建議參考2024年6月國家藥審中心發布的《<已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)>;原料藥變更的問答》，考慮原料藥的晶型和粒度對不同制劑的影響可能不同，若該化藥注射劑為生產過程或給藥時原料藥完全溶解/熔融的第一類制劑，原料藥的粒度和晶型對制劑的質量和工藝影響較小，故一般不要求進行研究；但若該化藥注射劑為給藥時原料藥為混懸狀態的第二類制劑，原料藥的晶型和粒度可能是關鍵理化性質，故應進行研究并進行合理控制。

 

問：某化藥片劑變更前原料藥已停產，擬新增制劑所用原料藥的供應商，但變更前制劑已過期，且僅做過溶出度研究，未進行溶出曲線研究，變更前后質量研究中是否可與參比制劑或市售制劑對比？是否需要進行溶出曲線對比？

答：依據《浙江省藥品上市后變更管理實施細則（試行）》要求，如變更前的藥品質量數據缺失或不具有代表性、可比性，應首選以法定參比制劑或原研藥品為比照對象開展比對研究；無法定參比制劑和原研藥品的，可選擇有代表性的市售產品為比照對象開展比對研究。上市較早的口服固體制劑未進行過溶出曲線研究的，應按照《<已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)>;溶出曲線研究的問答》要求，選擇合適的溶出條件（溶出介質、裝置及轉速等）、樣品數量、取樣時間、檢測方法及溶出曲線相似性評估方法，進行不少于三條溶出曲線對比研究，以充分評估變更后制劑的質量。

 

問：變更口服溶液、玻璃瓶和膠塞，是中等變更嗎？變更包裝的供應商是哪種變更？

答：指導原則有一個兜底的話，大家可以去看一下：本指導原則未規定的包裝材料和容器的變更，其實是所有的情形都包含在指導原則里，大家可以仔細研讀。

 

問：對于境外生產的化學原料藥，境外供應商發生變更的，如何在我國申報登記人變更？如在我國申報變更時，化學原料藥恰逢再注冊，兩項注冊申請如何銜接？

答：對于境外已上市的境外生產化學原料藥，境外監管機構已批準其持證商變更，實際生產場地、處方、工藝、質量標準等均不變的，為確保在我國的注冊信息與境外監管信息一致，企業應當向我局提出登記人變更的補充申請，按照《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》“一、國家藥品監管部門審批的補充申請事項”之（五）“國家藥品監管部門規定需要審批的其他事項”申報。如同時還發生生產場地、處方、工藝、質量標準等技術變更的，另行按照《藥品上市后變更管理辦法》（試行）及相關技術指導原則研究申報。 登記人變更申請應盡可能在再注冊前完成。如申報變更時，恰逢該化學原料藥再注冊，可由擬變更后的登記人提出再注冊申請及登記人變更補充申請，該兩項注冊申請將關聯審評，合并出具審批文件。

 

問：變更制劑原料藥供應商申請事項，需提供新產地原料藥的哪些證明性文件？

答：需提供新產地原料藥效期內的批準證明性文件（如注冊批件、再注冊批準通知書、與制劑共同審評審批結果截圖等）、生產證明性文件（營業執照、藥品生產許可證）、質量保證協議、購進憑證（如發票等）及出入廠檢驗報告等。

 

問：變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多個規格，是否對每個規格均進行研究？

答：參照ICH Q12相關要求，同品種多規格產品，若處方等比，可選擇有代表性的規格進行研究，并提供選擇的依據；若原輔料比例不一致，應對每個規格進行研究，或者進行充分的分析與風險評估，基于評估結果，選擇有代表性的規格進行研究。

 

問：變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多種內包材，是否對每種內包材產品均進行研究？

答：同品種多包材產品，應對每種包材進行研究。若僅對一種包材的產品進行研究，則應提供充分的分析與風險評估資料，證明所研究包材具有代表性；若無法提供評估資料，則應在備案表中備案的內容明確包材種類，表明本次變更原料藥供應商僅涉及該種包材產品。

 

問：化學藥品制劑增加原料藥供應商是否需要省藥檢所報告？

答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗，應符合質量標準的規定。未明確要求需省所抽樣或企業送樣，可以提供企業自檢報告。

 

問：變更制劑原料藥供應商申請事項（原料藥登記為A狀態），新的原料藥供應商的標準不同于當前標準，按照什么變更類別進行申報？

答：新的原料藥供應商的標準變更可能對制劑產生影響，藥品上市許可持有人根據原料藥標準變更對制劑的影響大小確定變更類別。考慮到關聯變更研究工作的基本原則，研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行，同時建議關注多項關聯變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產生的疊加影響。

 

問：某化藥注射劑變更輔料的供應商，屬于哪種變更？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對于注射劑變更輔料的供應商未明確規定，僅列舉了普通口服固體制劑、口服緩釋/控釋制劑和腸溶制劑、非無菌半固體制劑，并規定其他劑型可參考列舉的三種劑型進行管理。持有人應基于對藥品的深刻理解，結合輔料的化學結構、純度以及在制劑中的用途等因素，參考指導原則列舉的三種劑型進行綜合評估研判，確定變更類別。在充分研究、評估和必要的驗證基礎上無法確定變更管理類別的，可按要求與省局進行溝通交流。

 

問：變更制劑所用原料藥供應商，變更后的原料藥為已獲得批準的原料藥，該變更前后的原料藥雜質譜不一致，但變更前后的制劑質量一致。此種變更是否可以按中等變更進行研究？應當進行哪些研究工作？該品種為處方工藝相同的多規格品種，可否只進行某一規格的研究？

答：此種情形按中等變更管理并備案，可參照《<已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）>原料藥變更的問答》中四、2的要求進行研究。《<已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）>原料藥變更的問答》四、2規定：對于多規格且處方工藝相同的制劑，可選擇對原料藥的變更最敏感的規格進行研究，其余規格可適當減少研究批次，一般來說對低劑量藥物使用最低規格，其它藥物使用最高規格，應提供充分的選擇依據。復雜劑型因風險相對較大，不建議減少批次。

 

問：變更化學藥品原料藥供應商需要提交哪些資料？

答：需提供新供應商原料藥效期內的批準證明性文件（如注冊批件、再注冊批準通知書、與制劑共同審評審批結果截圖等）、生產證明性文件（營業執照、藥品生產許可證）、出入廠檢驗報告等。

 

問：因持有人變更、藥品批準上市后長期未生產或生產地址已廢止等因素，導致變更前的藥品質量數據缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何開展藥品品種場地及制劑原料藥供應商變更前后質量對比研究？

答：藥品上市許可持有人開展質量對比研究的目的是為了評估變更前后產品的質量和穩定性是否具有一致性。若無變更前產品，首選采用原研產品或參比制劑，其次采用通過一致性評價的品種，最后可選擇市售主流產品3批進行對比研究，并撰寫選擇過程情況說明，經藥品監督管理部門認可。若無法開展對比研究，則應參考新產品的要求進行研究申報。

 

問：變更制劑所用原料藥供應商，變更后的原料藥為已獲得批準的原料藥，在進行驗證工作時，使用的三批樣品是否必須是連續生產的三批樣品？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》六、5規定：須對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗。

 

問：化學藥品中等變更的穩定性研究需提供幾批樣品的研究資料？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對中等變更后樣品穩定性研究批次有較明確要求，多數變更情形要求1批，變更原料藥供應商則需3批，變更制劑生產場地的第二種情況則需1～3批。可根據產品特點進行確定，但應不低于指導原則要求。指導原則對變更前樣品穩定性研究批次未明確要求，企業可根據研究情況酌情提供。

 

問：變更生產場地同時新增關鍵原料藥起始物料供應商是否備案？

答：變更制劑所用原料藥的供應商不應對藥品安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。減少原料藥供應商或變更原料藥供應商名稱（主體不變），按微小變更管理，不需研究驗證。變更后的原料藥為已獲得批的原料藥，一般按照中等變更管理。變更后的原料藥如尚未獲得批準，按照重大變更管理。

 

問：原料藥內控標準變更原合格原料藥供應商是否需重新申報？我公司有兩個品種使用的原料藥為同一種，為方便倉庫管理使用，當時使用了一個物料編碼未按照項目分開進行管理。后來為提升藥品質量兩個品種分別進行了重大變更補充申請，對于原料藥的內控標準進行了修改，兩個品種的原料藥內控標準不再相同。我公司修改了物料編碼一個品種對應一個原料藥，因兩個品種原料藥內控標準有所變更，我公司原批準的合格原料藥供應商是否需按照補充申請重新進行申報？如需要應該分類為哪一項變更？

答：已上市藥品變更類別應在充分研究、評估和必要的驗證基礎上確定。為強化藥品上市后變更的指導和服務，我局鼓勵支持持有人在充分研究驗證的基礎上與省局開展溝通交流，針對咨詢內容提及的變更情況，建議持有人結合產品具體特點，參照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）原料藥變更的問答》等技術指南開展評估，并與省局進行溝通交流，溝通流程可按照我局官網發布的《北京市藥品監督管理局關于藥品上市后變更管理溝通有關事項的通知》相關要求。

 

問：按生物制品管理的體外診斷試劑，當原料或輔料發生供應商變更時，需進行三批變更后試劑的性能驗證，請問對驗證批次的生產批量是否有要求？中試規模批量？商業化規模批量？我們沒有查到有明確規定的相關法規。不同級別的原材料（核心反應原材料或普通原材料）發生變化時，驗證批次的批量是否要求不同？

答：生物制品上市后藥學變更因生物制品自身特點不同，變更事項不同、變更程度不同，帶來的潛在風險會有所差別。對于研究用樣品，《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中明確了為支持藥學重大變更，可比性研究樣品一般應包括至少聯系三批變更后商業規模生產產品。若減少研究批次或縮小研究規模，應在科學和風險評估的基礎上，提供充分依據。持有人可結合變更產品的特點，參考上述要求，制定科學合理的研究驗證計劃。

 

問：無菌制劑中更換API的第二供應商，更換API后的制劑用原來的無菌方法進行檢驗，是否需要做無菌檢查法的方法適用性試驗，做幾次，是否可以做一次？2023版GMP指南中要求若檢驗程序、生產場地等可能影響檢驗結果時，應重新進行方法適用性試驗,從哪些因素去評價是否對檢驗結果有影響

答：新頒布的《中國藥典》2025年版1101規定，若檢驗程序或產品發生變化可能影響檢驗結果時，應重新進行方法適用性試驗，未規定試驗次數。《藥品GMP指南》2023年版質量控制實驗室與物料系統12.7.1微生物計數法D方法適用性試驗規定，試驗至少應進行3次獨立平行試驗。《中國藥品檢驗標準操作規范》2019年版操作規程中微生物計數法同樣推薦使用至少3個不同批次樣品進行試驗。為保障被測產品質量可控、方法可行，防止未察覺的影響因素干擾無菌檢查結果，建議企業結合產品特性，基于質量風險管理的理念，綜合評估更換API產地對無菌檢查方法的影響程度，確定是否進行無菌方法適用性試驗及是否做至少3次獨立試驗。

 

問：某化藥口服固體制劑品種質量標準過低，申請變更原料藥供應商，在制劑質量對比中是否必須做變更前后溶出曲線的對比？

答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，變更制劑所用原料藥的供應商屬于中等變更事項，并要求變更前后制劑溶出曲線應符合相關指導原則的要求，如品種質量標準過低，未包含溶出度檢查，建議建立檢驗方法，并進行方法學驗證，對變更前后的制劑做溶出曲線的對比，以確保變更前后制劑質量保持一致。

 

問：通過一致性評價的品種如果需進行原輔料供應商的變更，企業需采取哪些變更控制措施？目前有無相應的法規政策或指導原則指導企業開展相應的變更控制工作？

答：藥品GMP對變更控制有明確的要求，藥品生產企業應當按照藥品GMP執行。企業應當建立變更控制系統，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。 另外，為規范和指導已上市化學藥品的生產工藝變更研究，原食藥監總局2017年發布了《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》，該原則中未涉及的變更事項，仍按照2008年《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》開展變更研究。

 

問：①同一物料（原輔料）不同供應商，采用相同的檢驗方法，是否需要針對不同供應商的物料（原輔料）分別進行檢驗方法確認？②對于固體制劑產品，如果變更生產工藝，檢驗方法沒有改變，是否需要重新進行檢驗方法確認？

答：①同一物料（原輔料）不同供應商，若起始物料及試劑存在差異，可能導致有關物質、殘留溶劑等不一致，需對專屬性、有關物質、殘留溶劑等進行方法學驗證。 ②生產工藝變更，應對檢驗方法重新進行方法學驗證。 涉及的具體品種問題建議您進一步咨詢藥品審評部門。

 

問：變更化學藥品原料藥供應商需要提交哪些資料？答：需提供新供應商原料藥效期內的批準證明性文件（如注冊批件、再注冊批準通知書、與制劑共同審評審批結果截圖等）、生產證明性文件（營業執照、藥品生產許可證）、出入廠檢驗報告等。
問：變更生產場地涉同一集團公司下的A、B兩家公司共用一種原料，如果A公司對該供應商進行了現場審計，那么B公司可以直接采用A公司的審計結果嗎？答：不可以。縱然同一個集團，質量體系建立人為同一人，體系運行過程中由于場地、設備、人員水平高低、工藝等的不同會逐步產生不一樣，因為程序要求是法規為前提再結合實際情況進行規定。同一種物料對于兩個公司工藝的重要程度、需求不盡相同，需要按照自己的體系要求進行管理及審計。
問：變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多個規格，是否對每個規格均進行研究?
答：同品種多規格產品，若不同規格的原輔料比例基本一致，可選擇某個有代表性的規格進行研究， 需同時提供選擇的依據；若原輔料比例不一致，可以對每個規格均進行研究，或者進行充分的分析與風險評估，基于評估結果，選擇有代表性的規格進行研究。

 

問：變更制劑原料藥供應商申請事項，制劑有關物質和含量等關鍵質量屬性的檢測方法是否需要進行方法學驗證或確認?

答：若檢測方法適用于變更后產品，檢測方法無變更，可不進行方法學確認或驗證；若不適用，則建議參考相關指導原則建立新的檢測方法，進行研究驗證，開展對比研究。

 

問：變更制劑原料藥供應商申請事項，某制劑長期未生產，無變更前產品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質量和穩定性對比，如何進行備案?

答：此種情況在實際中確實存在。指導原則中規定進行質量和穩定性對比的主要目的是為了評價變更  前后產品的質量和穩定性是否具有一致性。一般應采用產品，對變更前后原料藥和制劑進行對比研究； 若因各種原因無變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數據與變更后產品進行對比研究，但要求數  據完整準確，且與變更后產品有可比性；若無變更前數據或數據不符合要求，首選采用參比制劑或原  研品進行對比研究；若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據；若上述條件均不能滿足，則應參考對新產品的要求進行研究申報。

 

問：注射劑輔料供應商的變更應如何處理？

答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，注射劑變更輔料供應商未有明確規定。持有人應基于對注射劑品種的深刻理解，結合所用輔料的化學結構、純度以及在制劑中的用途等因素，參考《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》及《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》開展研究驗證，綜合評估研判確定變更級別。

 

問：變更制劑原料藥供應商涉及多個規格，是否要對每個規格都進行研究？

答：參照ICHQ12相關要求，同品種多規格產品，若處方等比，可選擇有代表性的規格進行研究，并提供選擇的依據；若原輔料比例不一致，應對每個規格進行研究，或者進行充分的分析與風險評估，基于評估結果，選擇有代表性的規格進行研究。

 

問：注射液擬增加內包材供應商，能否按照中等變更申報備案？如有多品種或多個規格增加同一內包材供應商，是否均需要進行研究？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規定，變更注射劑包裝材料和容器的供應商且變更后的包裝材料和容器登記狀態為A屬于中等變更，可以按照備案進行申報。由于不同制劑品種其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供應商的內包材，對藥品的影響也不可能完全相同，故每個制劑品種均需進行充分的研究驗證。對于同一制劑品種多個規格，若不同規格的原輔料比例基本一致且藥液濃度相同，可選擇某個有代表性的規格進行研究（需同時提供選擇的依據和理由）；若原輔料比例不一致或藥液濃度不同，原則上應對每個規格均進行研究。

 

問：已通過仿制藥一致性評價的品種增加新的原料藥供應商，可否僅進行內部研究驗證后按微小變更進行報告？

答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，擬增加的原料藥若已通過關聯審評審批，一般按照中等變更管理；擬增加的原料藥若尚未通過關聯審評審批，則應按照重大變更管理。

問：大意就是說那個制劑輔料（人血白蛋白）的供應商發生變更？然后他對兩個人白的檢驗報告進行對比了，認為風險很小，然后問可不可以在臨床期間直接實施？

答：輔料供應商的更是這樣的，它是分開等級的，分成多種情況，可以從非常微小到重大的變更。我舉個例子，最小的情況可能是類似于無機鹽、糖這些輔料，然后如果它的標準是沒有低于之前變更的標準，或者說那檢定COA結果，就報告它檢定的結果也是沒有低于之前的話，然后同時它又是一個已在備案系統里是個A，就是已用于上市的這種輔料，那這種是風險等級是最低的。然后這個問題問的是人白肯定是風險等級比無機鹽這些是要高一些的，而且人白也分成很多種情況，就是血源的人白，重組的人白，我們還見過一些比較罕見的，就是類似于植物表達體系的人白，那這個風險等級是是完全不同的，而且也考慮到他換這個輔料是比如說從一個血源的人白，換到一個重組的人白，那他的就是兩個對的。哪些質量屬性方面，其實關鍵點就是關鍵質量屬性是不一樣的。如果他這個例子就是我如果再給他做一些假設，就比如他這個人白是一個已經上市的那個品種。然后同時就是也是血源人白，換一個已上市的血源人白，然后人白的質量也不低于之前的話，我認為這個風險其實還是沒有那么大的，當然是基于個人自己的評估，然后看是不是不會對臨床受試者有安全性的影響，如果認為沒有這個安全性的影響，就是在臨床期間變更，我覺得是沒有問題的，這還是基于申請人的評估。

 

問：變更制劑原料藥供應商申請事項，需提供的新原料藥供應商證明性文件有哪些？

答：需提供新原料藥供應商有效期內的藥品批準證明性文件（如藥品注冊批準通知書、藥品再注冊批準通知書、原料藥關聯審評審批結果等）、證明性文件（營業執照、藥品生產許可證等）、質量保證協議、購進憑證（發票等）及出入廠檢驗報告等。

 

問：原料藥發生上市后變更時，相關制劑持有人應進行哪些研究工作？

答：（一）制劑持有人應結合原料藥的變更情況，評估原料藥變更前后的一致性。

原料藥批準上市后可能發生多種變更，如變更生產工藝、生產場地、生產批量、質量標準、包裝材料和容器等。當原料藥發生變更時，制劑持有人應根據原料藥的變更情況，評估變更前后原料藥質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）的一致性。

1、雜質譜的一致性

雜質譜的一致性是指：①新增雜質未高于《化學藥物雜質研究的技術指導原則》及 ICH Q3A 等規定的鑒定限度；②已有雜質（包含立體異構體）及雜質總量均在質量標準規定的限度內，如標準中無規定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內；③新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則》及 ICH Q3C 等的有關規定；④新的元素雜質符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》及ICH Q3D 等的有關要求。⑤應參考 ICH M7 對致突變雜質進行考察，必要時進行控制。

用于評估雜質譜一致性的分析方法應當對已有雜質和新增雜質有足夠的檢測能力。一般來說，建議使用相同的分析方法檢測變更前后批次樣品的雜質水平，當原分析方法不適用而開發了新的分析方法用于對比雜質譜時，應該提供新方法的方法驗證資料。

2、關鍵理化性質的一致性

原料藥關鍵理化性質的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。當原料藥的理化性質可能影響制劑的性能（如溶出曲線、穩定性、生物利用度等）和生產過程的可行性（如混合均勻性、流動性、可壓性等）時，應特別關注原料藥變更前后理化性質的一致性。原料藥的晶型和粒度與制劑的相關性見表 1。

表 1 原料藥的晶型和粒度與制劑的相關性

表 1 中第一類制劑因晶型、粒度對制劑的影響較小，晶型、粒度通常不作為原料藥的關鍵理化性質，建議重點關注第二類制劑所用原料藥晶型和粒度的變更。

當原料藥變更前后的粒度不一致，但是已批準的制劑生產工藝中的原料藥粉碎工藝能夠達到原料藥內控標準的粒度時，可視為變更前后原料藥的粒度一致。

 

問：原料藥的生產工藝發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？

答：1、當變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，在年報中報告。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關證明性文件。

（2）對變更前后的原料藥進行質量對比研究，原料藥的雜質譜、關鍵理化性質（晶型、粒度等）等應保持一致。如為變更原料藥的過程控制、起始原料及中間體內控標準等，對制劑質量的潛在影響較小，制劑持有人也可根據原料藥供應商提供的信息進行評估，不進行額外的研究。

2、變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）不一致，但變更前后制劑的質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）保持一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照中等變更進行管理并備案。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關證明性文件。

（2）對變更前后的原料藥進行質量對比研究。

（3）提供變更后 1 批制劑的批生產記錄。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等應保持一致，并符合相關指導原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢

驗。

（6）對采用變更后原料藥生產的 1 批制劑進行加速及長期穩定性考察，提供不少于3 個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

3、當原料藥的變更導致相關制劑的質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）不一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照重大變更進行管理并申報補充申請。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關證明性文件。

（2）對變更前后的原料藥進行質量對比研究。

（3）提供變更后 1 批制劑的批生產記錄。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究，應符合相關指導原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗。

（6）對采用變更后原料藥生產的三批制劑進行加速及長期穩定性考察，提供 3-6 個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

（7）必要時進行生物等效性研究。如申請豁免生物等效性研究，應提供充分的依據。

 

問：原料藥的生產場地、生產批量發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？

答：變更指導原則規定變更原料藥的生產場地變更或生產批量變更，原料藥的雜質譜和關鍵理化性質等應保持一致，在此基礎上，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，并在年報中報告。

1、簡要說明原料藥的變更情況，提供相關證明性文件。

2、對變更前后的原料藥進行質量對比研究，變更前后原料藥的雜質譜、關鍵理化性質等應保持一致。

如變更原料藥的生產場地、變更生產批量的同時還關聯其他變更（如工藝參數、生產設備變更等），制劑持有人應評估變更對原料藥及制劑質量的影響，參考上文（二）項進一步確定制劑的變更類別及相關研究工作。

 

問：原料藥的注冊標準發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？答：當原料藥的注冊標準發生變更時，制劑持有人應評估變更對制劑中原料藥內控標準及制劑注冊標準的影響，根據影響的程度確定制劑變更的分類及研究驗證工作。1、當原料藥的注冊標準變更已經獲得批準，制劑的原料藥內控標準的項目（如已批準的原料藥注冊標準的變更項目）進行相應變更，且變更后不降低原料藥內控標準的質控能力，也不影響制劑的生產和質量控制。建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照中等變更進行管理并備案。如僅為收緊原料藥內控標準的限度，一般可按照微小變更進行管理并在年報中報告。

（1）說明原料藥注冊標準的變更情況，提供相關證明性文件及原料藥供應商的檢驗報告。

（2）說明制劑的原料藥內控標準的變更情況，論述變更的合理性，提供變更前后的原料藥內控標準和檢驗報告，如分析方法進行了變更，還需提供相關的方法學驗證資料，更后不降低原料藥內控標準的質控能力。

（3）評估原料藥內控標準的變更對制劑的影響，變更后不影響制劑的生產和質量控制，必要時進行穩定性考察。

2、如原料藥注冊標準的變更導致制劑的注冊標準變更，建議參考變更指導原則中“八、變更注冊標準”進行研究。

 

問：原料藥的包裝材料和容器發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？答：當原料藥的包裝材料和容器發生變更時，如該變更可能引發其他的變更，制劑持有人應進行相應的研究，反之，制劑持有人一般不需要提交信息。
問：變更制劑所用原料藥的供應商，制劑持有人應進行哪些研究工作？答：1、當變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）保持一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照中等變更進行管理并備案。（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質量標準。

（3）對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究，原料藥的雜質譜、關鍵理化性質（晶型、粒度等）等應保持一致。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質量對比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質應保持一致，并符合相關指導原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥生產的一批制劑進行檢驗，應符合質量標準的規定。

（6）對采用變更后原料藥生產的一批制劑進行加速及長期穩定性考察，申請時提供不少于 3 個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

2、當變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）不一致，但變更前后制劑的質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）保持一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照中等變更進行管理并備案。

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質量標準。

（3）對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質量對比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質應保持一致，并符合相關指導原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗，應符合質量標準的規定。

（6）對采用變更后原料藥生產的三批制劑進行加速及長期穩定性考察，申請時提供 3-6 個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

3、當原料藥供應商的變更導致相關制劑的質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）不一致時，建議相關制劑進行以下研究驗證工作，按照重大變更進行管理并申報補充申請。

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質量標準。

（3）對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究，應符合相關指導原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗，應符合相關指導原則的要求。

（6）對采用變更后原料藥生產的三批制劑進行加速及長期穩定性考察，申請時提供3-6個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

（7）必要時進行生物等效性研究。如申請豁免生物等效性研究，應提供充分的依據。

4、變更制劑所用原料藥的供應商，不同供應商原料藥的注冊標準可能有所不同，相關制劑的原料藥內控標準及注冊標準如需進行相應的變更，還應參考上文（四）項下 1 和 2內容進行研究，申請關聯變更，變更后不應降低質控能力。

 

存在的典型問題及實例

1.未提供新增原料藥供應商的相關證明性材料。如藥品生產許可證、（再）注冊批件或登記信息、出入廠檢驗報告等。

 

2.原供應商原料藥執行中國藥典標準，新增供應商原料藥執行注冊標準（如YBH**），兩種標準收載的項目、檢測方法和限度等差異較大。申請人僅根據中國藥典標準對變更前后的原料藥進行了質量對比，未對不同標準的差異是否會對新舊供應商原料藥的質量對比結果產生的影響進行評估分析。

 

3.原供應商原料藥執行中國藥典標準，新增供應商原料藥執行注冊標準（如YBH**），注冊標準（如項目、限度等）明顯高于藥典標準，但申請人僅按照中國藥典標準對新增供應商原料藥進行入廠檢驗，檢驗項目不能涵蓋其執行標準的全部內容。

 

4.某原料藥質量標準中無有關物質檢查項，申請人未按照相關技術要求建立有關物質檢測方法，并對新舊供應商原料藥的雜質譜進行對比研究。

 

5.申請人未對新舊供應商原料藥的關鍵理化性質（如晶型、粒度等）進行對比研究，且未提供相應的理由及依據。

 

6.某原料藥質量標準中收載雜質*，但申請人提供的該原料藥內控標準中未對其進行控制，也未進行檢測和對比研究，且未說明原因。

 

7.新增供應商原料藥生產的制劑出現超鑒定限的新增雜質，不符合相關技術指導原則的要求。

 

8.某原料藥質量標準中規定含量限度為“不得少于98.5%”，但新增供應商兩批原料藥入廠檢驗結果分別為101.9%和102.0%，不符合《中國藥典》2020年版二部凡例的規定。

 

9.新增供應商原料藥內控標準中規定水分的限度為≤1.0%，但該原料藥水分的檢測結果為2.27%，不符合其內控標準的要求。

 

10.擬新增供應商的原料藥在CDE原輔包登記平臺登記狀態為“I”。

 

11.某制劑質量標準中無有關物質檢查項，申請人未建立有關物質檢查方法，也未對變更原料藥供應商前后制劑的有關物質進行對比研究。

 

12.某藥品有關物質檢查方法為申請人新建立的方法，但未按照相關要求提供方法學驗證資料。

 

13.某藥品為過評品種，質量和穩定性研究中原供應商原料藥生產的制劑選用過評之前的批次，但申報一致性評價時其處方、工藝和內包材均有所變更，不能確定新舊供應商原料藥生產的制劑除原料藥供應商不同之外是否還存在其他關聯變更。

 

14.某藥品為過評品種，申請人對新舊供應商原料藥生產的制劑進行了溶出曲線對比研究，但未計算f2因子（或計算不正確），無法判斷新舊供應商原料藥生產制劑的溶出曲線是否一致。

 

15.某藥品為過評品種，申請人對新增供應商原料藥生產的樣品與參比制劑或BE批樣品的溶出曲線進行了對比，結果與參比制劑或BE批樣品的溶出曲線不一致。

 

16.某藥品有2種內包材共計4個規格，申請人僅提供新增供應商原料藥生產的1種內包材同規格的3批制劑的研究資料，未明確該次變更所涉及的內包材及規格情況，也未提供其他規格和內包材產品的研究資料或選擇性研究的依據。

 

17.未提供新舊供應商原料藥生產制劑的穩定性對比研究資料。

 

18.穩定性試驗考察項目不全面。如未對有關物質進行考察，或僅在一個時間點考察；未對不溶性微粒和無菌進行考察等。

 

19.某藥品申報時僅提供了新增供應商原料藥生產制劑的1個月加速穩定性試驗資料，未按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》的規定提供至少3～6個月的加速和長期穩定性試驗資料。

 

20.某藥品申報時僅提供了1批采用新增供應商原料藥生產制劑的穩定性試驗資料，不符合《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中應為3批的要求，且未與變更前產品的穩定性情況進行對比。

 

21.圖譜提供不完整。如未提供原料藥質量對比有關物質色譜圖；未提供質量和穩定性對比中原供應商原料藥生產制劑的有關物質色譜圖；未提供制劑穩定性試驗中含量的HPLC圖譜等。

 

供應商變更相關的缺陷案例

 

1. 原材料供應商變更未驗證標準一致性

 

問題描述：江西美琳康大藥業股份有限公司新增無紡布供應商的質檢報告標準與原供應商不一致，且未開展相關驗證。

缺陷細節："企業原材料無紡布新增加的供應商與原供應商提供的原材料質檢報告所用標準不一致，且未開展相關驗證，不符合《規范》及無菌附錄中當選用的材料、零件或者產品功能的改變可能影響到醫療器械產品安全性、有效性時，應當評價因改動可能帶來的風險。"

 

2. 關鍵物料供應商評估不足且未驗證

 

問題描述：印度Aurobindo Pharma Unit 1工廠在恢復生產后，未驗證新供應商的關鍵物料（如起始物料）是否符合質量要求，且未進行風險評估。

缺陷細節：

 

"You ceased manufacturing in February 2016. Manufacturing of [drug product] was resumed at this facility in February 2021. You failed to provide a rationale justifying that your supplier of [critical materials] can supply key starting material of intended quality and purity. You failed to provide scientific data demonstrating that your supplier can provide key starting material which would not impact the quality of [final API]."

你們于2016年2月停產，并于2021年2月恢復生產[藥品]。你們未能提供論證證明你們的[關鍵物料]供應商能夠提供達到預期質量和純度的關鍵起始材料。你們未能提供科學數據證明你們的供應商能夠提供不會影響最終原料藥質量的關鍵起始原料。

 

3. 供應商變更未執行變更控制程序

 

問題描述：QuVa Pharma, Inc.在變更供應商等級（如將非藥用級原料升級為藥用級）時，未啟動變更控制程序，也未評估對已上市產品的潛在風險。

 

缺陷細節：

"Your firm changed the supplier and grade of [component] from a non-pharmaceutical grade to pharmaceutical grade... You failed to open a change control for this formulation change as well as conduct a thorough assessment of the products on the market... to determine if using this non-pharmaceutical grade material posed a risk to patients."

貴公司將供應商和[成分]的等級從非藥物級變更為藥物級……你們沒有為這個變更進行變更控制，也沒有產品進行徹底評估……以確定使用這種非藥用級物料是否會對患者構成風險。

 

4. 供應商審計與資質管理缺陷

 

問題描述：多家企業存在供應商審計不充分或未定期更新的問題，例如：

Schering-Plough Products L.L.C.：16家供應商從未審計，4家超過兩年未審計。

 

"Out of the 42 suppliers of the list provided by the firm, 16 have never been audited and 4 have not been audited in the last two years."

在公司提供的42家供應商名單中，16家從未進行審計，4家在過去兩年沒有接受過審計。

 

Terumo Cardiovascular Systems：未與合同制造商簽訂質量協議，未明確變更通知責任。

 

"Your firm has not established clear written agreements with the contract manufacturers... that they agree to notify you of changes in the product or service."

貴公司尚未與合同制造商建立明確的書面協議……以將產品或服務的變更通知你們。