2025年版《中國藥典》相關(guān)變更

 

問題1：國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委關(guān)于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號）中規(guī)定2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前執(zhí)行？
答：根據(jù)國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委關(guān)于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號），2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中國藥典》頒布之日至實施之日期間，可以執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)，也可以執(zhí)行2025年版《中國藥典》，并在說明書中予以注明，在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗等）時據(jù)此執(zhí)行。2025年版《中國藥典》實施之日前生產(chǎn)的藥品，可以繼續(xù)上市流通。相關(guān)法律法規(guī)或國家藥監(jiān)局另有要求的，按相關(guān)要求執(zhí)行。

問題2：2025年版《中國藥典》實施后，藥品上市許可持有人應(yīng)如何開展變更工作？
答：根據(jù)《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》第八條和第三十一條規(guī)定，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)落實藥品質(zhì)量主體責(zé)任，及時關(guān)注國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制定和修訂進展，對其生產(chǎn)藥品執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)進行適用性評估，并開展相關(guān)研究工作。2025年版《中國藥典》藥典頒布后，執(zhí)行藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)及時開展相關(guān)對比研究工作，評估藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)是否符合2025年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)要求。對于需要變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定提出補充申請、備案或者報告，并按要求執(zhí)行。經(jīng)評估，涉及審批類變更的，應(yīng)在2025年版《中國藥典》實施之日前提出，審評審批期間仍可執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)；補充申請審批完成后，按批準(zhǔn)的內(nèi)容執(zhí)行。

問題3：2025年版《中國藥典》收載的品種正文內(nèi)容無變化，是否需要重新對產(chǎn)品進行評估？

答：需要。即使2025年版《中國藥典》收載的品種正文內(nèi)容無變化，但由于品種正文中涉及的凡例和通用技術(shù)要求（通則和總論等）進行了增修訂，藥品上市許可持有人需針對2025年版《中國藥典》凡例和通用技術(shù)要求對其產(chǎn)品進行相應(yīng)的評估，確保產(chǎn)品符合2025年版《中國藥典》的有關(guān)要求。

問題4：2025年版《中國藥典》中“除另有規(guī)定外”的表述，應(yīng)如何理解？

答：2025年版《中國藥典》凡例總則第四條明確，“凡例和通用技術(shù)要求中采用‘除另有規(guī)定外’這一用語，表示存在與凡例或通用技術(shù)要求有關(guān)規(guī)定不一致的情況時，則在品種正文中另作規(guī)定，并按品種正文執(zhí)行”。新版《中國藥典》頒布后，藥品上市許可持有人及相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時評估其所執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)與新版藥典凡例、品種正文及其引用的通用技術(shù)要求的適用性。經(jīng)評估，其執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用新版《中國藥典》有關(guān)要求的，應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及有關(guān)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求進行充分研究和驗證，按相應(yīng)變更類別批準(zhǔn)或者備案后實施。

 

問題5：在2025年版《中國藥典》中，ICH Q4B相關(guān)指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施后，如何執(zhí)行？
答：2025年版《中國藥典》采用“直接協(xié)調(diào)”和“并行收載”兩種方式轉(zhuǎn)化實施了ICH Q4B涉及的16項相關(guān)檢測方法。其中12項采用“直接協(xié)調(diào)”方式協(xié)調(diào)，4項采用“并行收載”方式協(xié)調(diào)。直接協(xié)調(diào)，即在《中國藥典》原文基礎(chǔ)上進行修訂或全部接受Q4B的要求，使《中國藥典》相關(guān)內(nèi)容與Q4B協(xié)調(diào)一致。采用直接協(xié)調(diào)的檢測方法有：（1）0102注射劑【裝量】檢查和0942最低裝量檢查法、（2）0923片劑脆碎度檢查法、（3）0541電泳法、（4）0542毛細管電泳法、（5）0982粒度和粒度分布測定法、（6）0993堆密度和振實密度、（7）0903不溶性微粒檢查法、（8）1105非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（9）1106非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（10）1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（11）1101無菌檢查法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（12）1143細菌內(nèi)毒素檢查法。  并行收載，即《中國藥典》原收載的方法為“第一法”或“判定法1”，ICH Q4B協(xié)調(diào)方法為“第二法”或“判定法2”。新注冊的產(chǎn)品兩種方法可任選其一，并在標(biāo)準(zhǔn)項下標(biāo)注所采用的方法。已上市品種默認(rèn)執(zhí)行“第一法”或“判定法1”，也可以按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求，通過補充申請或備案申請執(zhí)行“第二法”或“判定法2”。在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗等）時按照批準(zhǔn)或備案的內(nèi)容執(zhí)行。2025年版《中國藥典》收載的0841 熾灼殘渣檢查法，在原《中國藥典》收載方法基礎(chǔ)上并行收載了 ICH Q4B 方法；0921崩解時限檢查法和 0931 溶出度與釋放度測定法，在原《中國藥典》收載判定法的基礎(chǔ)上并行收載了 ICH Q4B 判定法；2025年版《中國藥典》增加了 0940 單位劑量均勻性檢查法，與 0941 含量均勻度檢查法、制劑通則中重（裝）量差異的要求并行收載。

問題6：2025年版《中國藥典》0212 藥材和飲片檢定通則中收載了關(guān)于47種禁用農(nóng)藥、相關(guān)藥材及飲片品種的農(nóng)藥最大殘留限量、相關(guān)藥材及飲片品種的重金屬及有害元素要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)如何進行檢驗？

答：2025年版《中國藥典》0212 藥材和飲片檢定通則中的相關(guān)規(guī)定是對中藥質(zhì)量的通用要求，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以確保中藥質(zhì)量、不得檢出相應(yīng)外源性有害物質(zhì)（不超出相關(guān)限度）為基本原則。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險程度制定檢驗放行策略，確保產(chǎn)品符合相關(guān)要求

 

問題7：生物制品的異常毒性檢查應(yīng)如何執(zhí)行？

答：借鑒國際上對異常毒性檢查監(jiān)管理念的轉(zhuǎn)變和做法，2025年版《中國藥典》（三部）在“人用疫苗總論”、“人用重組DNA蛋白制品總論”、“人用重組單克隆抗體制品總論”、“人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品總論”、“人用基因治療制品總論”等5個總論中增加了“根據(jù)制品風(fēng)險評估結(jié)果或本身質(zhì)量屬性特點確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否設(shè)置異常毒性檢查項目”的表述。2025年版《中國藥典》（三部）在品種正文中仍然保留了異常毒性檢查項，并在凡例中對如何執(zhí)行異常毒性檢查提出了明確要求，即：品種正文設(shè)有異常毒性項目的，生產(chǎn)企業(yè)可結(jié)合風(fēng)險評估結(jié)果與質(zhì)量控制策略，不作為每批放行的必檢項目，但仍需不定期檢查；當(dāng)發(fā)生藥學(xué)重大變更時必須檢驗足夠批次，以確定變更后制品的安全性；該品種的某個制品本身質(zhì)量屬性不適合進行異常毒性檢查的，在提供充分依據(jù)并經(jīng)過評估的基礎(chǔ)上，經(jīng)批準(zhǔn)可以不做該項檢查。凡例中關(guān)于在制品放行檢驗時可根據(jù)具體情況減少異常毒性檢查的表述，是藥品上市許可持有人的自主行為，無需另行審批。本版藥典品種正文有異常毒性項目而藥品上市許可持有人經(jīng)評估認(rèn)為某制品無需在注冊標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置異常毒性項目的，可以按照《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)程序辦理，在經(jīng)核準(zhǔn)的藥品標(biāo)準(zhǔn)中注明，檢驗時可不做該項檢查。凡例中關(guān)于“經(jīng)批準(zhǔn)可不做該項檢查”，僅針對制品本身質(zhì)量屬性不適合進行異常毒性檢查的情形，需要在提交制品上市注冊申請時考慮，而非增加新的許可事項。本版藥典品種正文有異常毒性項目而某制品本身質(zhì)量屬性不適合進行異常毒性檢查的，可以在經(jīng)核準(zhǔn)的藥品標(biāo)準(zhǔn)中注明，檢驗時可不做該項檢查。2025年版《中國藥典》（三部）品種正文設(shè)有異常毒性項目的，無論制品放行檢驗時是否進行異常毒性檢查，除本身質(zhì)量屬性不適合進行異常毒性檢查的制品外，其他生物制品如開展異常毒性檢查，檢驗結(jié)果均應(yīng)符合規(guī)定。確認(rèn)放行檢驗時是否可減少異常毒性檢查需要做的工作，包括但不限于匯總分析歷年來生產(chǎn)企業(yè)GMP執(zhí)行情況、GMP檢查情況和制品批簽發(fā)情況，以及可能與制品質(zhì)量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)情況等；還要對制品的質(zhì)量控制策略進行分析，確認(rèn)現(xiàn)有的質(zhì)量控制措施是否能全面控制制品質(zhì)量。藥品上市許可持有人需綜合分析上述情況，以決定是否可以減少異常毒性檢查。經(jīng)評估確認(rèn)可減少異常毒性檢查的，藥品上市許可持有人應(yīng)制定適宜的異常毒性檢查方案以確保制品質(zhì)量。藥品檢驗機構(gòu)將根據(jù)藥品上市許可持有人對制品減免異常毒性檢查的情況，相應(yīng)調(diào)整注冊檢驗、批簽發(fā)檢驗等的檢驗策略。

 

問題8：預(yù)防類生物制品是否可以與治療類生物制品共線分裝？
答：隨著近年來生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，新型生物制品不斷上市，為滿足新生物制品發(fā)展的要求，本版藥典三部“生物制品分包裝及貯運管理”通則中不再明確要求預(yù)防類生物制品與治療類生物制品不得共線分裝，但這并不意味著降低了對生物制品共線分裝管理的要求。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）》規(guī)定，生物制品（如卡介苗或其他活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。考慮到預(yù)防類生物制品的特殊性，預(yù)防類生物制品與治療類生物制品原則上不得共線分裝。確需共線分裝的，應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）》等相關(guān)要求執(zhí)行，要全面貫徹質(zhì)量風(fēng)險管理理念，充分準(zhǔn)確地理解和把握預(yù)防類生物制品與治療類生物制品共線分裝的危害、暴露和風(fēng)險的關(guān)系，綜合考慮制品的特性、生產(chǎn)過程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等多種因素，評估共線生產(chǎn)的可行性。經(jīng)評估可以使用同一分裝間和分裝、凍干設(shè)施進行分裝、凍干的，應(yīng)按照《藥品管理法》等相關(guān)要求依法依規(guī)辦理。

問題9：2025年版《中國藥典》頒布后，藥包材標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

答：2025年版《中國藥典》頒布后，2020年版《中國藥典》和以《關(guān)于發(fā)布YBB 00032005－2015〈鈉鈣玻璃輸液瓶〉等130項直接接觸藥品的包裝材料和容器國家標(biāo)準(zhǔn)的公告》 （2015年 第164號）形式發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)）中對應(yīng)的方法類藥包材標(biāo)準(zhǔn)，均以2025年版《中國藥典》為準(zhǔn)。對比表詳見2025年版《中國藥典》中的“本版藥典（四部）與原藥包材通用檢測方法對照”。藥包材企業(yè)應(yīng)在確定藥包材符合預(yù)期藥用要求的基礎(chǔ)上， 遵照關(guān)聯(lián)審評的相關(guān)規(guī)定，參考2025年版《中國藥典》藥包材相關(guān)指導(dǎo)原則和2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)中的品種標(biāo)準(zhǔn)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進行質(zhì)量控制。藥包材企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥包材標(biāo)準(zhǔn)變更，僅涉及變更藥包材標(biāo)準(zhǔn)且該標(biāo)準(zhǔn)滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥包材標(biāo)準(zhǔn)在年報中體現(xiàn)，年報中應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)全文（含標(biāo)準(zhǔn)編號）、必要的驗證數(shù)據(jù)和自檢報告等，并及時通知相關(guān)藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人接到上述通知后，應(yīng)及時就相應(yīng)變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進行評估或研究，并按照《關(guān)于實施2025年版<中華人民共和國藥典>有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執(zhí)行。

 

問題10：2025年版《中國藥典》頒布后，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

答：制劑生產(chǎn)使用的藥用輔料應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定，以及2025年版《中國藥典》通則0251藥用輔料的有關(guān)要求。對于聲稱符合《中國藥典》的藥用輔料必須符合《中國藥典》的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，如本版藥典收載的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)不能滿足某一制劑的需求，或本版藥典尚未收載某一藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，在制劑研發(fā)和上市后變更研究中可選擇適宜的藥用輔料，并制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。
藥用輔料企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)變更，僅涉及變更藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)且該標(biāo)準(zhǔn)滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)在年報中體現(xiàn)，年報中應(yīng)包括更新后的標(biāo)準(zhǔn)全文和標(biāo)準(zhǔn)編號，以及必要的驗證數(shù)據(jù)和自檢報告等，及時通知相關(guān)藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人應(yīng)及時就相應(yīng)變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進行評估或研究，并按照《關(guān)于實施2025年版〈中華人民共和國藥典〉有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執(zhí)行。

 

其他相關(guān)變更

問1：申報資料中溶出度方法都用了沉降籃法，但是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度項沒有明確使用沉降籃。想在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度項下增加上沉降籃，這屬于一個什么變更？

答：涉及到方法的變更，是一個重大變更。雖然申請人可能當(dāng)時弄錯了，但是要通過補充申請來申報一個重大變更。

 

問2：延長有效期的中等變更可以做一種介質(zhì)的溶出曲線嗎？

答：延長有效期尤其是穩(wěn)定性的考察，沒有強制要求做溶出曲線，申請人可以自己評估，要做一種還是多種，個人感覺接受是一種介質(zhì)的。

 

問3：申請人采用了PH4.3的溶出介質(zhì)，可不可以不再做4.5的了？

答：申請人需評估4.3的合理性有沒有來源依據(jù)。比如FDA的溶出度數(shù)據(jù)庫里是有4.3的，依據(jù)比較充分的話也是可以的。但申請人不能隨意的去評估4.3是好的。如果做了4.3，也可以補一個4.5。

 

問4：變更口服溶液、玻璃瓶和膠塞，是中等變更嗎？變更包裝的供應(yīng)商是哪種變更？

答：指導(dǎo)原則有一個兜底的話，大家可以去看一下：本指導(dǎo)原則未規(guī)定的包裝材料和容器的變更，其實是所有的情形都包含在指導(dǎo)原則里，大家可以仔細研讀。

 

問5：過濾除菌的一個注射器的批量變更以后，灌裝時長仍然在原模擬灌裝的考察時間內(nèi)，能否按照微小變更進行批量的變更？

答：實際上涉及無菌生產(chǎn)工藝的沒有微小，只有中等和，后續(xù)如果是質(zhì)量出現(xiàn)問題的話，還有重大，所以說涉及到這個的話沒有微小。

 

問6：一個制劑的混合設(shè)備的工作原理發(fā)生變更，能否認(rèn)為是對藥品的最終混合沒有影響？

答：它的原理發(fā)生變更的話，是不能按照微小變更來的。應(yīng)該嚴(yán)格按照指導(dǎo)原則，原理變化最少是一個中等。

 

問7：一個境外轉(zhuǎn)境內(nèi)生產(chǎn)的品種，已經(jīng)和參比制劑進行了對比。申報仿制藥注冊申請的時候，是否還需要和變更前生產(chǎn)的產(chǎn)品來進行對比？

答：是必須要的。因為地產(chǎn)化的品種嚴(yán)格意義上來說它是一個場地的轉(zhuǎn)移。那場地轉(zhuǎn)移的話和前對比是必須的。

 

問8：最早批準(zhǔn)是API和乳糖共同進行粉碎，申請人去購買一個粉碎后的API，那能不能歸為一個中等變更？

答：發(fā)生工藝的變化，就是從原料和乳糖一起粉碎到單獨一個原料粉碎，這是一個重大變更，工藝的重大變更。

 

問9：申請人在申報的時候，雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)解析是錯誤的，后來想修正雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

答：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是非常重要的一個內(nèi)容。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，如果要改的話，是至少是一個重大變更。還有比如說雜質(zhì)的自身對照法改成外標(biāo)法，這些都是重大，這是尤其是批件遺留的問題，都得報補充申請。

如果當(dāng)時確實發(fā)現(xiàn)寫錯了，這個時候還是有勘誤的可能性，當(dāng)然依據(jù)要充分。如果是后面就是長期以來你這個雜質(zhì)結(jié)構(gòu)都是錯的，這時候要報補充申請。

還有一個是PH值的檢測方法，如果是稀釋十倍改成直接檢測，這也是一個典型的方法的變更。所以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法的變更就是一定要嚴(yán)格的按照一個重大變更來申報。

 

問10：如果一個口服固體制劑第一次變更了六倍的批量，第二次變更了2倍，那么它屬于變更了多少倍？

答：6乘以2等于12。

 

問11：進藥量1微升變5微升，申請人認(rèn)為如果最終進藥的藥物的濃度→藥物的量不變的話，能不能屬于一個微小或者是中等？

答：不可以，涉及到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更，是非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模覀儑沂前凑召|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號來管理。所以說除了是錯誤的語（文字表達），或者是有語病的那種，我們才可以按照文字描述來變更，其他的都是重大變更。

 

問12：對研究用樣品的要求，變更前是關(guān)鍵臨床三期的樣品。如果上市時間比較長，或者三期臨床樣品過期怎么辦？

答：我們提到的關(guān)鍵臨床試驗批是在批量變更或者是輔料用量的變更。是為了防止誤差傳遞。所以在計算變更分類的時候，是和臨床關(guān)鍵臨床試驗批去比較。實際在變更研究時，臨床試驗批必然會過期，不是強制和臨床試驗批的樣品去比較，可以和臨床試驗批的數(shù)據(jù)去比較，而且必須和變更前的這個樣品，不一定和臨床試驗批的樣品去做一個樣品的對比。

 

問13：在加速的時候，在上市做上市后變更的穩(wěn)定性的時候，加速試驗下條件下已經(jīng)超標(biāo)了。那么這個時候還要做中間條件的試驗嗎？

答：要按照ICH Q1的要求，要規(guī)范。如果是40度不行，要做30度的。

 

問14：原料藥上市后，在相同的生產(chǎn)地址下新增生產(chǎn)場地，但新增的生產(chǎn)場地批量與已批準(zhǔn)工藝不同，是否可以按照中等變更進行相關(guān)的研究？

答：批量的不同的話，是可以按照指導(dǎo)原則規(guī)定的分類來進行變更的。

 

問15：原料藥的工藝的問題，原料藥最后一步中間體離心時用水淋洗，如果增加一個溶劑淋洗的操作，不新增溶劑種類是屬于中等還是什么變更？

答：沒有說清新增一部溶劑是什么溶劑。如果原來用水淋洗，現(xiàn)在增加一個乙醇淋洗，這是一個重大變更。如果增加水的用量或者是水的頻次，這個可以是個中等。但前提是為什么要增加？如果不增加，那產(chǎn)品質(zhì)量就存在問題。那這時是一個重大變更，在產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題的前提下，任何變更都是重大。

 

問16：中等變更什么情況下需要和參比制劑比較?

答：我們一般認(rèn)為，如果變更前的產(chǎn)品質(zhì)量是可靠的，和變更前產(chǎn)品對比是問題不大，但是如果一些老的品種，本身變更前的樣品就不是質(zhì)量可控的產(chǎn)品，我們還是建議和參比制劑增加一下對比。

另外，比如說一個基于BCS分類豁免的品種，這個時候任何的變更都要和參比進行對比，所以不同的情形有不同的對比要求。

 

問17：半固體制劑是否需要考察存放，多長時間算是長的要做研究。

答：本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑，其他劑型可參照本指導(dǎo)原則的研究思路開展相關(guān)研究工作。

 

問18：不含原料藥的中間體是否需要研究存放時限？

答：對于它不含原料藥的中間體，我理解的就是類似于乳糖和某個輔料，制劑中的填充劑乳糖和某個輔料混合制粒，形成不含API的中間體，要根據(jù)需要進行風(fēng)險評估，確定是否研究。

例如：如果不含原料藥的中間體，如果有吸濕性的輔料，可能會影響粉體學(xué)的性質(zhì)以及后續(xù)的生產(chǎn)工藝工序。例如壓片，有可能會導(dǎo)致后續(xù)的粘沖操作，或者吸濕性它的水分比較多，會引起API的降解。在這樣的情況下，我建議還是根據(jù)需要去做一些研究的，并且做一些質(zhì)控指標(biāo)。

 

問19：存放時限需要商業(yè)化批量整批存放嗎？還是可以從商業(yè)化生產(chǎn)批量內(nèi)取一部分進行存放驗證?

答：研究的批量是至少是中試規(guī)模，這是指導(dǎo)原則里面明確的。如果研究批量沒有達到商業(yè)化規(guī)模，則需承諾在商業(yè)化規(guī)模中進行確認(rèn)，要涵蓋擬定的生產(chǎn)場地，這里強調(diào)的還是樣品的代表性。本問題中樣品來自于商業(yè)化規(guī)模，我覺得是認(rèn)可的。對于研究樣品的數(shù)量，企業(yè)是選擇整批樣品，還是選擇整批中的一部分樣品進行存放時限研究，建議根據(jù)產(chǎn)品特性和生產(chǎn)的特點自行決定。

 

問20：對于已經(jīng)完成內(nèi)包裝口服固體制劑需要進行存儲時間驗證嗎？

答：不需要，因為這個是屬于已經(jīng)完成了內(nèi)包裝，不是待包裝產(chǎn)品，不屬于本指導(dǎo)原則中間產(chǎn)品的定義。

 

問21：中間產(chǎn)品存放期限，如果擬定存放期是30天，那么研究是否要做到45天？

答：樣品研究過程可以延長已超過預(yù)定的最長時間，所得的數(shù)據(jù)能夠支持存放30天即可。

 

問22：中間產(chǎn)品的存儲時間研究一定要用存儲的樣品進行成品的制備并進行加速及長期研究嗎？

答：如果中間產(chǎn)品在存放時限研究期間內(nèi)的研究數(shù)據(jù)，顯示有含量降低、降解產(chǎn)物增加等情形，這也是一個最差情形，則應(yīng)考慮對經(jīng)最長存放時限研究的中間產(chǎn)品制得的成品批次進行加速、長期穩(wěn)定性實驗，或者考慮縮短中間產(chǎn)品的存放時限，其實還是要保證最終產(chǎn)品要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

 

問23：總混顆粒60天加壓片60天，共120天中間產(chǎn)品制備的樣品，進行加速、長期穩(wěn)定性研究，還是采用該批次樣品研究即可？

答：如果中間產(chǎn)品在放置過程中確實是出現(xiàn)了含量降低、有關(guān)物質(zhì)增加的趨勢，我覺得要考慮需要采用經(jīng)最長存放時限研究的中間產(chǎn)品制得的成品批次進行加速、長期穩(wěn)定性的實驗。要對產(chǎn)品要有預(yù)判性，中間產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)了這樣的變化趨勢，可能影響到成品，如果不采用這個研究，質(zhì)量變化趨勢是否還能夠保證它在貨架期（就是在注冊標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性末期）、樣品的質(zhì)量是不是還能夠滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，這也是存疑的，所以要更早期的發(fā)現(xiàn)這些不穩(wěn)定的因素，及時的去解決，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

問24：原料藥中間體存放時限可參照此指導(dǎo)原則進行嗎？

答：建議關(guān)注ICH近期發(fā)布的ICH Q1原料藥與制劑的穩(wěn)定性的草案。

 

問25：是否是強制要求所有的體外實驗項目均需要選擇2~3種不同材質(zhì)和設(shè)計的腸內(nèi)管？

答：針對這個問題，其實在指導(dǎo)原則征求意見階段，就有申請人提到過類似的問題，我在這里統(tǒng)一做一下回應(yīng)。

針對腸內(nèi)管給藥途徑的所有的體外實驗項目中，回收率實驗是非常重要的。對于確保該途徑給藥劑量的準(zhǔn)確性至關(guān)重要，所以一般情況下，回收率實驗還是建議要采用多種材質(zhì)和設(shè)計的腸內(nèi)管來進行體外對比研究。如果回收率實驗結(jié)果顯示，不同設(shè)計和不同材質(zhì)的腸內(nèi)管，對回收率結(jié)果沒有影響，而且在整個藥品的遞送過程中，藥品分散液沒有發(fā)生聚集黏連等現(xiàn)象的話，那么回收率以外的其他體外實驗項目是可以不強制要求采用多種材質(zhì)和設(shè)計的腸內(nèi)管。在指導(dǎo)原則腸內(nèi)管選擇部分也給出了相關(guān)的表述，申請人可以根據(jù)回收率的結(jié)果和輸送過程中觀察到的現(xiàn)象，以及pH值的變化趨勢等來進行評估，至少選擇一種材質(zhì)和設(shè)計的腸內(nèi)管兒來開展回收率以外的體外對比研究，這是指導(dǎo)原則中關(guān)于腸內(nèi)管兒選擇的表述，提示申請人是可以根據(jù)風(fēng)險分析的情況來進行腸內(nèi)管的合理選擇。

 

問26：在收集樣品進行溶出度和耐酸性分析，這里的樣品是否必須是藥品分散液？

答：這里的樣品既可以是指藥品分散液，也可以是指藥品分散液中的含藥微丸或者是含藥的微粒。主要是因為有些產(chǎn)品在制備藥品分散液的時候，可能會需要比較多的分散介質(zhì)才能夠使藥品分散均勻。但是如果分散介質(zhì)體積比較大的話，可能會影響到耐酸性實驗和溶出度實驗考察中的介質(zhì)的pH值。所以在這種情況下，申請人是可以收集樣品分散液中的含藥微丸或者微粒來進行耐酸性實驗，或者溶出度實驗的分析。對于具體品種是要收集藥品分散液、還是收集藥品分散液中的含藥微丸來進行耐酸性實驗和溶出度實驗考察，主要是依據(jù)申報的產(chǎn)品在制備成藥品分散液時，所需要的分散介質(zhì)的體積大小而定？

 

問27：體外實驗項目如何根據(jù)具體品種進行選擇，一般應(yīng)選擇幾個項目來進行開展？

答：具體品種的體外實驗項目如何設(shè)計，是需要依據(jù)產(chǎn)品的處方工藝特點來進行風(fēng)險分析，然后根據(jù)風(fēng)險分析的結(jié)果來確定體外實驗的項目。如果申報的產(chǎn)品是采用簡單工藝制備的普通的口服速釋產(chǎn)品，其體外實驗項目可能只需要回收率、沉降體積以及再分散性的對比研究就可以滿足要求。而對于粒度比較大、處方工藝比較復(fù)雜的產(chǎn)品，就需要比較多的體外實驗項目才能滿足要求，還是需要視具體品種來具體分析。

 

問28：申請人重新提交申請時，未涉及藥學(xué)部分變更，是否可用既往申報的注冊檢驗報告？

答：對于非藥學(xué)原因未獲批準(zhǔn)等情形申請人重新提交注冊申請的，如本次遞交的申報資料中藥學(xué)內(nèi)容無變更（如：處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等），申請人可將既往注冊檢驗報告用于本次注冊申請。審評過程中將根據(jù)實際情況考慮是否需要重新進行注冊檢驗或復(fù)核檢驗。 對于符合上述情形的，申請人需在本次遞交的藥品注冊申請表“其他特別申明事項”中予以聲明，并注明原受理號等相關(guān)信息。

 

問29：口服多劑量包裝干混懸劑溶出度、溶出曲線研究時供試品該如何取樣？

答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答》，每次溶出曲線測定應(yīng)使用至少12個制劑單位。 對于多劑量包裝的混懸劑而言，溶出測試用供試品通常來源于不同的包裝容器，對于樣品自檢和注冊檢驗溶出度檢查建議使用至少6瓶分別制備6份供試品，對于質(zhì)量研究中的溶出曲線對比試驗使用至少 12瓶分別制備12份供試品。穩(wěn)定性等其他研究中，建議根據(jù)藥品特性、批量及風(fēng)險評估需要綜合考慮。

 

問30：對于境外生產(chǎn)的化學(xué)原料藥，境外供應(yīng)商發(fā)生變更的，如何在我國申報登記人變更？如在我國申報變更時，化學(xué)原料藥恰逢再注冊，兩項注冊申請如何銜接？

答：對于境外已上市的境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥，境外監(jiān)管機構(gòu)已批準(zhǔn)其持證商變更，實際生產(chǎn)場地、處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等均不變的，為確保在我國的注冊信息與境外監(jiān)管信息一致，企業(yè)應(yīng)當(dāng)向我局提出登記人變更的補充申請，按照《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》“一、國家藥品監(jiān)管部門審批的補充申請事項”之（五）“國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項”申報。如同時還發(fā)生生產(chǎn)場地、處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等技術(shù)變更的，另行按照《藥品上市后變更管理辦法》（試行）及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則研究申報。 登記人變更申請應(yīng)盡可能在再注冊前完成。如申報變更時，恰逢該化學(xué)原料藥再注冊，可由擬變更后的登記人提出再注冊申請及登記人變更補充申請，該兩項注冊申請將關(guān)聯(lián)審評，合并出具審批文件。

 

問31：審評期間申請人主體變更/上市許可持有人變更補充申請，涉及委托生產(chǎn)的，《藥品生產(chǎn)許可證》如何要求？

答：申請人在提交審評期間申請人主體變更或上市許可持有人變更補充申請時，應(yīng)提供委托方和受托方的《藥品生產(chǎn)許可證》，且《藥品生產(chǎn)許可證》均應(yīng)載明相應(yīng)委托/受托品種信息。審評期間申請人主體變更或上市許可持有人變更申請應(yīng)當(dāng)同時符合國家局的其他管理要求。

 

問32：對于進口藥品申報改變生產(chǎn)廠地址(生產(chǎn)廠實際生產(chǎn)地址變更)的補充申請審評期間，進口藥品注冊證到期的，是否可以按照《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關(guān)事宜的公告》(2018年第23號)附件第三條規(guī)定免于進口藥品再注冊申請?

答：按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第十二條要求，藥品注冊證書有效期內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并在有效期屆滿前六個月申請藥品再注冊。因此，進口藥品申報改變生產(chǎn)廠地址(生產(chǎn)廠實際生產(chǎn)地址變更)的補充申請，在審評期間，進口藥品注冊證或藥品批準(zhǔn)文號到期的，申請人需申報進口藥品再注冊申請。如申請人擬按照變更后的生產(chǎn)廠地址提交再注冊申請，可提交變更后的生產(chǎn)廠地址相關(guān)的證明性材料。該再注冊申請與補充申請進行關(guān)聯(lián)審評，在補充申請技術(shù)審評通過后，一并批準(zhǔn)再注冊申請。

 

問33：已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)原研藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)原研企業(yè)持有后，如何遴選參比制劑？

答：按照現(xiàn)行《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求第十條申報的境外生產(chǎn)原研藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)原研企業(yè)持有的，對于境外生產(chǎn)原研進口藥品已發(fā)布為參比制劑的，其轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)、按照仿制藥上市注冊程序申報的藥品獲批后可直接列為參比制劑，國家藥監(jiān)局在已發(fā)布的該品種參比制劑目錄中增加該境內(nèi)原研企業(yè)上市許可持有人信息。 其他既往已批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移至境內(nèi)原研企業(yè)持有的藥品，應(yīng)繼續(xù)按照現(xiàn)行參比制劑遴選與確定程序提出申請，經(jīng)評估符合要求的，不再提出生物等效性研究等其他要求；經(jīng)評估與境外生產(chǎn)原研藥品質(zhì)量和療效不一致的，應(yīng)按照相關(guān)要求開展一致性評價。另外，對于此類產(chǎn)品，在該藥品上市許可持有人未申請自證參比制劑的情況下，其他藥品生產(chǎn)、研發(fā)企業(yè)亦可提出參比制劑遴選申請。

 

問34：藥物臨床試驗期間發(fā)生劑型變更，應(yīng)如何申報？

答：根據(jù)《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求，臨床試驗期間改變劑型不屬于方案變更管理范疇，原則上應(yīng)按相關(guān)要求提出新的臨床試驗申請。

 

問35：已上市化學(xué)藥品申報補充申請，注冊批批量如何要求？

答：已上市化學(xué)藥品申報補充申請（如增加規(guī)格、變更處方、變更生產(chǎn)工藝等），注冊批批量應(yīng)參照《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。

 

問36：生物制品注射劑不同包裝形式/給藥裝置（如西林瓶和預(yù)充式注射器、筆芯和預(yù)填充注射筆等）如何填寫申請表？

答：根據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，不同包裝形式/給藥裝置的變更按照不同規(guī)格管理，因此應(yīng)分別填寫申請表。對于僅包裝形式/給藥裝置不同的需在規(guī)格項注明相應(yīng)的包裝形式/給藥裝置。

 

問37：藥品同時發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更時，應(yīng)如何申報？

答：（1）藥品同時發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更，或備案類變更是以審批類變更獲得批準(zhǔn)為前提時，持有人可以將審批類變更和備案類變更合并申報藥審中心進行技術(shù)審評，備案類變更需按照藥品補充申請收費標(biāo)準(zhǔn)繳費，技術(shù)審評時限按照《藥品注冊管理辦法》第96條執(zhí)行；（2）持有人也可單獨就審批類變更向藥審中心提出補充申請，獲得批準(zhǔn)后，再就備案類變更向省級藥品監(jiān)管部門或藥審中心提出備案。

 

問38：藥品上市許可申請審評期間發(fā)生藥品注冊申請人主體變更的，填寫申請表時應(yīng)如何勾選申請事項分類？

答：勾選國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項。

 

問39：申報化學(xué)藥品仿制藥、一致性評價及藥學(xué)變更的補充申請，是否需要提供實際生產(chǎn)樣品的批生產(chǎn)記錄？

答：考慮到批生產(chǎn)記錄中記載了較詳細的工藝參數(shù)，且《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》明確要求多個中等和重大變更均需提供一批樣品的批生產(chǎn)記錄，建議申報化學(xué)藥品仿制藥、一致性評價及藥學(xué)變更的補充申請時，提供代表性批次（如BE批、臨床試驗批等）樣品的批生產(chǎn)記錄，有助于支持對工藝可行性的評價。

 

問40：重新申報的化學(xué)仿制藥，如藥學(xué)部分無變更，是否可用前次申報的注冊檢驗報告？

答：非藥學(xué)原因未獲批準(zhǔn)且重新申報的化學(xué)仿制藥，如藥學(xué)部分無變更，申請人可將首次注冊檢驗報告用于重新申報申請，審評過程中可根據(jù)實際情況考慮是否還需進行復(fù)核檢驗（如增修訂或原檢驗報告提出需要完善的問題）。

 

問41：變更已上市化學(xué)藥品普通口服固體制劑中可能影響吸收的輔料的用量，應(yīng)關(guān)注的事項？

答：普通口服固體制劑制中可能加入甘露醇或山梨醇作為填充劑，加入表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）作為增溶劑，因上述輔料可能影響藥物的吸收，ICH M9對其用量進行了單獨的管理。建議在變更已上市化學(xué)藥品普通口服固體制劑中的甘露醇、山梨醇、表面活性劑的用量時，參考ICH M9，嚴(yán)格要求。

 

問42：將普通口服制劑中的蔗糖變更為香精，是否可以按照變更矯味劑的種類，歸屬于中等變更？

答：矯味劑在制劑中的用量較小（一般不超過2%），其變更引發(fā)的風(fēng)險也較小，故《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》將矯味劑的變更歸屬于微小變更或中等變更。普通口服制劑中蔗糖的用量一般比較大，蔗糖除可能有矯味劑的作用外還可能有填充劑、粘合劑等作用，因此不應(yīng)將蔗糖按照矯味劑管理，將普通口服制劑中的蔗糖變更為香精屬于變更輔料的種類，為重大變更。

 

問43：將普通口服固體制劑中的聚維酮K30變更為聚維酮K90，屬變更輔料技術(shù)等級還是變更輔料種類？

答：聚維酮K30與聚維酮K90的分子量和黏度均相差較大，將普通口服固體制劑中的聚維酮K30變更為聚維酮K90應(yīng)屬變更輔料種類。

 

問44：變更已上市化學(xué)藥品普通口服固體制劑雙層片輔料的用量，如何進行變更分類？

答：建議將雙層片的每一層均視為獨立的片單獨計算，每一層的輔料用量的變化均在微小變更范圍內(nèi)，屬微小變更；每一層輔料用量的變化均在中等變更范圍內(nèi)，屬中等變更；超過中等變更，屬重大變更。如兩層的變更分類不一致，以最高的變更分類為準(zhǔn)。

 

問45：變更已上市化學(xué)藥品口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑輔料的用量，對所有輔料變更總和應(yīng)如何要求？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對普通口服固體制劑所有輔料變更總和提出了要求，但未對口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑提出相關(guān)要求，考慮到變更輔料用量的風(fēng)險較大，建議口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑所有輔料（含非釋藥控制性輔料和釋藥控制性輔料，以下同）變更占原批準(zhǔn)處方總重量的和不超過5%，屬微小變更；所有輔料變更占原批準(zhǔn)處方總重量的和不超過10%，屬中等變更；超過中等變更，屬重大變更。

 

問46：已上市化學(xué)藥品包腸溶衣機理的腸溶制劑在進行輔料用量變更時，是否考慮比表面積？

答：包腸溶衣機理的腸溶制劑的比表面積對腸溶制劑的溶出行為影響較大，在變更其輔料的用量時，可以考慮腸溶制劑的比表面積。

 

問47：變更已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)批量需要進行生產(chǎn)工藝驗證嗎？

答：變更已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)批量應(yīng)進行生產(chǎn)工藝驗證。

 

問48：特殊注射劑（如，脂質(zhì)體、納米粒、膠束、靜脈乳、微球等）上市后處方工藝（含結(jié)構(gòu)和功能性成分的來源、型號）、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)場地等發(fā)生變更，藥學(xué)質(zhì)量對比研究應(yīng)關(guān)注哪些內(nèi)容？

答：與普通制劑相比，特殊注射劑處方工藝復(fù)雜，對藥學(xué)變更更為敏感。應(yīng)基于特殊注射劑的制劑特性和產(chǎn)品特征，充分評估所發(fā)生變更對其藥學(xué)質(zhì)量，及安全性、有效性的影響，確定變更前后質(zhì)量對比研究的內(nèi)容及深入程度。藥學(xué)質(zhì)量對比研究除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各項目外，還應(yīng)涵蓋微粒特性相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及物理化學(xué)穩(wěn)定性的對比研究。微粒特性相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括但不限于：粒徑及粒徑分布、形態(tài)和結(jié)構(gòu)、表面電位、熱力學(xué)性質(zhì)、載藥量、包封率、藥物存在形式和狀態(tài)、體外釋放和泄漏等。建議采用關(guān)鍵批次（如，關(guān)鍵臨床批次等）用于變更前后的數(shù)據(jù)對比。 對于不能確定變更影響程度或藥學(xué)質(zhì)量屬性明顯受變更影響的情況，還需開展非臨床安全性研究、人體生物等效性研究或（和）臨床研究等。

 

問49：化學(xué)原料藥上市申請登記審評期間能否變更登記人主體？

答：化學(xué)原料藥上市申請登記審評期間因企業(yè)合并、分立導(dǎo)致原料藥登記主體變更，生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等未發(fā)生任何技術(shù)變更的情形，可參照《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》通過補充申請變更登記人主體。境內(nèi)生產(chǎn)化學(xué)原料藥登記人應(yīng)為化學(xué)原料藥實際生產(chǎn)企業(yè)。

 

問50：藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發(fā)生變更的，申請表“申請事項分類”應(yīng)如何勾選？

答：依據(jù)《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》，藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發(fā)生變更的，受讓方應(yīng)當(dāng)向藥審中心提出補充申請。中藥品種申請表中“申請事項分類”應(yīng)選擇“其他”項，化藥和生物制品應(yīng)選擇“國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項”。

 

問51：藥品上市許可持有人變更是，同一品種有不同規(guī)格的，是否需要一次性轉(zhuǎn)讓？

答：藥品上市許可持有人變更時，同一品種有不同規(guī)格的，所有規(guī)格應(yīng)當(dāng)一次性變更為同一藥品上市許可持有人。

 

問52：藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發(fā)生變更的，申請表“申請事項分類”應(yīng)如何勾選？

答：依據(jù)《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》，藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發(fā)生變更的，受讓方應(yīng)當(dāng)向藥審中心提出補充申請。中藥品種申請表中“申請事項分類”應(yīng)選擇“其他”項，化藥和生物制品應(yīng)選擇“國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項”。

 

問53：藥品上市許可持有人變更是，同一品種有不同規(guī)格的，是否需要一次性轉(zhuǎn)讓？

答：藥品上市許可持有人變更時，同一品種有不同規(guī)格的，所有規(guī)格應(yīng)當(dāng)一次性變更為同一藥品上市許可持有人。

 

問54：已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更并提出備案后，如變更內(nèi)容涉及登記平臺公示內(nèi)容，原料藥登記人如何在登記平臺更新變更信息。

答：根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第十九條：已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則及本辦法確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告。原料藥登記人應(yīng)當(dāng)及時在登記平臺更新變更信息。為方便原料藥登記人，我中心已完善相關(guān)系統(tǒng)建設(shè)，實現(xiàn)登記平臺公示信息與備案信息同步更新。原料藥登記人在提出備案時，請在《備案申請表》第22項“原藥品批準(zhǔn)文號/登記號”中準(zhǔn)確完整填寫原料藥登記號，以便登記平臺根據(jù)備案信息更新相關(guān)公示內(nèi)容（如企業(yè)名稱，企業(yè)地址等）。

 

問55：申報變更補充申請時，如何獲得過渡期？

答：根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二十五條規(guī)定，持有人應(yīng)在提出變更的補充申請時承諾變更獲得批準(zhǔn)后的實施時間，實施時間原則上不得超過自變更獲批之日起6個月，涉及藥品安全性變更的事項除外。如持有人所申請變更事項需要過渡期，持有人應(yīng)在申報資料證明性文件中進行特別說明，包括申請過渡期時間以及是否涉及藥品安全性變更等。并在申請表“其他特別申明事項”中注明申請過渡期的時間。

 

問56：對于進口藥品再注冊申請，能否同時申報增加藥品規(guī)格的變更？

答：此類情形不能同時申報。按照《關(guān)于進口藥品再注冊有關(guān)事項的公告》[2009]第18號，進口藥品再注冊不應(yīng)同時申報改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格的補充申請，改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格必須按照補充申請的程序單獨申報。

 

問57：審評過程中，主體變更的情況，該如何申報？

答：對于在藥品注冊申請審評審批過程中，申請人機構(gòu)名稱發(fā)生的變更，可按以下不同情況分別處理。 （一）如申請人主體不變，按照總局《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2015〕122號）的要求，申請人可以提交公文方式向該藥品注冊申請的受理部門提出變更申請，由相應(yīng)受理部門審核處理（如原省局受理的由省局報藥審中心修改申請信息；如由藥審中心受理的，藥審中心審核后直接修改申請信息）。 （二）如申請人主體發(fā)生變更，但不涉及技術(shù)變化（如實際生產(chǎn)地址不變）。參照上述“（一）”辦理。 （三）如申請人主體發(fā)生變更，且涉及技術(shù)變化（如實際生產(chǎn)地址變更等）。應(yīng)由變更后的相應(yīng)主體按照補充申請申報，該補充申請受理后與在審的藥品注冊申請關(guān)聯(lián)審評審批。

 

問58：改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地，應(yīng)按何種事項申報？

答：制劑變更原料藥產(chǎn)地，可能對制劑的質(zhì)量造成一定影響，建議按需技術(shù)審評的補充申請進行申報。

 

問59：已取得臨床批件產(chǎn)品在進行BE前改變工藝，是否會影響臨床批件的有效性？

答：取得BE臨床批件后，如發(fā)生工藝變更，若批件中沒有特殊要求，僅開展BE研究一般不影響臨床批件有效性。

 

問60：對于化學(xué)藥品糖衣片增加素片規(guī)格，是否按照增加規(guī)格申報

答：此類變更， 建議按照變更處方工藝申報。

 

問61：生物制品從國外原研藥廠技術(shù)轉(zhuǎn)移到國內(nèi)是否還需要重新做非臨床試驗？

答：對于生物制品的變更，申請人應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評估和驗證，可比性研究是生物制品變更評價的基礎(chǔ)和成功的關(guān)鍵。目的在于通過收集相關(guān)技術(shù)資料對比分析確認(rèn)變更有沒有對生物制品的質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。 如果變更前后的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量特性分析和穩(wěn)定性研究足以證明可比性，則無需對變更后產(chǎn)品實施非臨床或臨床研究。 當(dāng)質(zhì)量分析對比結(jié)果不被接受或變更前后產(chǎn)品出現(xiàn)較大差異或可比性研究項目存在欠缺，無法通過非臨床研究證實變更對產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生的影響時，需要進行橋接性或確證性的臨床試驗。

證明可比性并不意味著產(chǎn)品的質(zhì)量屬性在場地變更前后是完全等同的，但應(yīng)該是高度相似的，并且依據(jù)現(xiàn)有的知識和研究結(jié)果足以預(yù)期其在產(chǎn)品質(zhì)量屬性方面的差異不會對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。

 

問62：制劑所用原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更怎么申報？

答：原料藥應(yīng)按照2017年146號公告要求進行登記，制劑應(yīng)充分評估原料藥變更對制劑的影響，按《藥品注冊管理辦法》附件4要求申報補充申請。

 

問63：進口藥品再注冊，可以同時合并申請變更持證商和生產(chǎn)廠地址嗎？

答：根據(jù)《關(guān)于進口藥品再注冊有關(guān)事項的公告》（國食藥監(jiān)注[2009]18號）要求，“進口藥品再注冊不應(yīng)同時申報改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格的補充申請，改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格必須按照補充申請的程序單獨申報。”

 

問64：關(guān)于審評過程中聯(lián)系方式變更的辦理

答：按照《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（2015年第 122號）要求，在審評過程中，藥品注冊申請的申請人機構(gòu)更名（主體不變）、聯(lián)系方式變更（僅限于申請人聯(lián)系電話、傳真、電子郵箱地址的變更）、注冊地址變更（不改變生產(chǎn)地址）、擬使用商品名稱增加或改變的，由原受理部門審核后通知藥品技術(shù)審評機構(gòu)。

 

問65：如何變更待審評注冊申請的聯(lián)系人、公司名稱？

答：根據(jù)食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2015〕122號 ） ，在審評過程中藥品注冊申請的申請人機構(gòu)更名（主體不變）、聯(lián)系方式變更（僅限于申請人聯(lián)系電話、傳真、電子郵箱地址的變更）、注冊地址變更（不改變生產(chǎn)地址）、擬使用的商品名稱增加或改變的，由原受理部門（省局注冊處或總局受理中心）審核后通知藥品技術(shù)審評部門。

 

問66：中藥制劑可否用補充申請方式在原有糖型制劑基礎(chǔ)上增加無糖型規(guī)格？

答：中藥制劑有糖型改為無糖型屬于輔料的變更，不屬于增加規(guī)格，兩者只能保留其一，不能通過補充申請途徑增加。

 

問67：現(xiàn)行《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》為2005年頒布的，有關(guān)生物制品生產(chǎn)工藝過程變更是否有其他指導(dǎo)原則可以參考？

答：有關(guān)生物制品生產(chǎn)工藝過程變更可參考ICH Q5E指南。

 

2各省解答

【陜西省藥品監(jiān)督管理局】

 

問題1：已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，某些中等變更提供1～3批檢驗報告，請問具體應(yīng)該提供幾批？

答：由于變更的復(fù)雜性等原因，指導(dǎo)原則對樣品檢驗的批次僅確定了一個范圍；持有人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點及變更復(fù)雜程度等情況進行綜合確定。

若產(chǎn)品屬于高風(fēng)險或變更情形較復(fù)雜，則至少需進行3批工藝驗證，相應(yīng)地需提供驗證3批樣品的檢驗報告。若持有人經(jīng)過充分評估，減少檢驗報告批次數(shù)量，應(yīng)同時提供理由充足的評估報告。

 

問題2：化學(xué)藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對中等變更后樣品穩(wěn)定性研究批次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應(yīng)商則需3批，變更制劑生產(chǎn)場地的第二種情況則需1～3批。可根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量特性進行確定，但應(yīng)不低于指導(dǎo)原則要求。若持有人經(jīng)過充分評估，減少研究批次數(shù)量，應(yīng)同時提供理由充足的評估報告。指導(dǎo)原則對變更前樣品穩(wěn)定性研究批次未明確要求，企業(yè)可根據(jù)研究情況酌情提供。

 

問題3：中等變更一般需提供不少于3個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，無菌、微生物限度等指標(biāo)不是每個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據(jù)，不提供3個月的數(shù)據(jù)？

答：無菌、微生物限度等指標(biāo)可以選擇有代表性的時間點進行考察，應(yīng)提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標(biāo)的考察時間點，并承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進行，直至確定的有效期，并在年報中報告。

 

問題4：中等變更情形開展研究驗證工作時，溶出曲線對比需要幾條？變更后需檢測幾批樣品？

答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)。若產(chǎn)品不屬于BCS1類藥物，通常建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線；若產(chǎn)品屬于BCS1類藥物，可僅進行標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中溶出曲線對比。

溶出度研究應(yīng)對至少三批樣品進行檢測。

 

問題5：化學(xué)藥品固體制劑生產(chǎn)過程中的干燥方式由烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍铮瑢儆谀念愖兏?/span>

答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生根本性變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ苿┗蛳喾醋兏a(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏龋瑢僦卮笞兏?/span>

 

問題6：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項，需提供新產(chǎn)地原料藥的哪些證明性文件？

答：需提供新產(chǎn)地原料藥效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如注冊批件、再注冊批準(zhǔn)通知書、與制劑共同審評審批結(jié)果截圖等）、生產(chǎn)證明性文件（營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證）、質(zhì)量保證協(xié)議、購進憑證（如發(fā)票等）及出入廠檢驗報告等。

 

問題7：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項，若制劑有多個規(guī)格，是否對每個規(guī)格均進行研究？

答：參照ICH Q12相關(guān)要求，同品種多規(guī)格產(chǎn)品，若處方等比，可選擇有代表性的規(guī)格進行研究，并提供選擇的依據(jù)；若原輔料比例不一致，應(yīng)對每個規(guī)格進行研究，或者進行充分的分析與風(fēng)險評估，基于評估結(jié)果，選擇有代表性的規(guī)格進行研究。

 

問題8：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項，若制劑有多種內(nèi)包材，是否對每種內(nèi)包材產(chǎn)品均進行研究？

答：同品種多包材產(chǎn)品，應(yīng)對每種包材進行研究。若僅對一種包材的產(chǎn)品進行研究，則應(yīng)提供充分的分析與風(fēng)險評估資料，證明所研究包材具有代表性；若無法提供評估資料，則應(yīng)在備案表中備案的內(nèi)容明確包材種類，表明本次變更原料藥供應(yīng)商僅涉及該種包材產(chǎn)品。

 

問題9：化學(xué)藥品制劑增加原料藥供應(yīng)商是否需要省藥檢所報告？

答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。未明確要求需省所抽樣或企業(yè)送樣，可以提供企業(yè)自檢報告。

 

問題10：某化學(xué)藥品有多種內(nèi)包材，或者多個規(guī)格；延長有效期，是否每種內(nèi)包材、每個規(guī)格均進行研究？

答：同品種多內(nèi)包材產(chǎn)品，需每種內(nèi)包材均進行研究；若僅提供了一種內(nèi)包材產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，則表明僅延長該種內(nèi)包材產(chǎn)品的有效期，應(yīng)在備案表中備案的內(nèi)容明確內(nèi)包材種類。同品種多規(guī)格產(chǎn)品，可以每個規(guī)格均進行研究，也可以參考穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則進行多規(guī)格的穩(wěn)定性研究設(shè)計。

 

問題11：變更原料藥的包裝裝量、包裝材料和容器的尺寸和/或形狀的變更，對變更研究工作和穩(wěn)定性的要求如何？鋁聽窄口變?yōu)閺V口、PE袋尺寸大了一號等情況對穩(wěn)定性考察是否有要求？

答：參照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》變更原料藥的包裝裝量及包裝材料和容器的尺寸和/或形狀的變更，進行評估、研究和驗證。若上述變更是因為原料藥存在穩(wěn)定性問題而進行的，應(yīng)按照重大變更進行申報。

 

問題12：某化學(xué)藥品的注冊批件中有附條件審批的內(nèi)容，要求對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行完善（如要求對基因毒性雜質(zhì)進行研究控制）。企業(yè)進行了相關(guān)研究，可否按照變更注冊標(biāo)準(zhǔn)中新增檢驗項目進行備案？  

答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，注冊標(biāo)準(zhǔn)的中等變更包括新增檢驗項目，但該變更不包括因安全性或質(zhì)量可控性原因?qū)е碌脑黾訖z驗項目。若注冊批件中要求對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行完善，申請人應(yīng)在充分研究后向國家藥審中心提交補充申請。

 

問題13：企業(yè)根據(jù)國家局有關(guān)要求收集的不良反應(yīng)，申報“補充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性信息” 是否可以報省局備案？

答：不可以。根據(jù)《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，修訂不良反應(yīng)，如增加或刪減不良反應(yīng)信息，修訂已知不良反應(yīng)的發(fā)生頻率等按重大變更B類管理，應(yīng)向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出補充申請。

 

問題14：申報某變更事項的同時存在其他關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)如何處理？

答：應(yīng)在充分評估驗證的基礎(chǔ)上，明確變更分類，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進行，同時建議關(guān)注多項關(guān)聯(lián)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。若關(guān)聯(lián)變更為中等變更，可分別單獨向省局申請備案，也可關(guān)聯(lián)申報，并在備案申請表中的申請事項分類（第5項）將關(guān)聯(lián)變更的事項同時勾選，一并提供相關(guān)研究資料。

 

問題15：某制劑長期未生產(chǎn)，無變更前產(chǎn)品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質(zhì)量和穩(wěn)定性對比，如何進行備案？

答：此種情況在實際中確實存在。指導(dǎo)原則中規(guī)定進行質(zhì)量和穩(wěn)定性對比的主要目的是為了評價變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性是否具有一致性。一般應(yīng)對變更前后原料藥和制劑進行對比研究；若因各種原因無變更前產(chǎn)品，也可采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進行對比研究，但要求數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確，且與變更后產(chǎn)品有可比性；若無變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進行對比研究；若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產(chǎn)品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據(jù)；若無法開展對比研究，則應(yīng)參考對新產(chǎn)品的要求進行研究申報。

 

問題16：省局備案類變更，在國家局網(wǎng)站查詢到已被公示是否可以立即實施？

答：根據(jù)國家局和省局有關(guān)藥品上市后變更管理的有關(guān)規(guī)定，持有人按照備案資料要求提交資料進行備案，提交備案資料后即完成備案。對于備案類變更，持有人自備案完成后即可實施。

藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)模瑧?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，同時對已生產(chǎn)上市的藥品開展風(fēng)險評估，采取相應(yīng)風(fēng)險控制措施。

 

問題17：微小變更及備案類的變更如何與再注冊時的信息對接更新？

答：申報再注冊時，已完成相關(guān)變更申請的，提交年度報告或相關(guān)變更批準(zhǔn)文件；申報再注冊時同時發(fā)生相關(guān)變更的，持有人應(yīng)按要求進行變更研究，對研究結(jié)果進行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，按相關(guān)規(guī)定通過補充申請、備案或者年度報告實施各項變更。

 

問題18：省局備案類變更，在國家局網(wǎng)站查詢到已公示是否可以立即實施？

答：依照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀第二十六條和第二十八條: 備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進行備案，提交備案資料后即完成備案，相關(guān)變更就可以實施。備案完成后，備案變更的有關(guān)信息將在5日內(nèi)在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示。持有人可以自行查詢公示內(nèi)容，涉及藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的信息變更的，公示內(nèi)容與藥品批準(zhǔn)證明文件配合使用。

 

問題19：藥品說明書、標(biāo)簽變更屬于重大變更事項的持有人如何申請？

答：按國家相關(guān)法律法規(guī)和藥品變更技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，屬于說明書、標(biāo)簽重大變更事項的，藥品上市許可持有人須在實施變更前，向國家藥審中心提出補充申請，說明變更事項及依據(jù)，在獲得批準(zhǔn)后方可進行相應(yīng)變更。

 

問題20：屬于藥品說明書、標(biāo)簽中等變更事項有哪些情形？

答：依照《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，按照國家藥品監(jiān)督管理局公告或批準(zhǔn)信息變更說明書安全性信息，屬于中等變更。

中等變更主要包括以下情形：

1. 按國家藥品監(jiān)督管理局公告要求統(tǒng)一修訂說明書。（包括使用“一致性評價”標(biāo)識）。

2. 參照國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥或列入《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》并已在我國上市的參比制劑的最新版說明書，對化學(xué)藥品仿制藥或生物類似藥說明書中安全性信息進行的變更。安全性信息的變更包括：

（1）修訂不良反應(yīng)。

（2）修訂禁忌或警告。

（3）修訂注意事項、藥物相互作用、藥物過量、藥理毒理等內(nèi)容。

（4）修訂藥品使用說明，包括用藥準(zhǔn)備、配藥方法等，以優(yōu)化藥品的安全使用。

3. 根據(jù)已批準(zhǔn)的藥品說明書修改包裝標(biāo)簽。

 

問題21：申請批準(zhǔn)或備案類的藥品上市后變更，如涉及藥品說明書或標(biāo)簽修訂的，如何申請？

答：申請批準(zhǔn)或備案類的藥品上市后變更，如涉及藥品說明書或標(biāo)簽修訂的，其說明書、標(biāo)簽應(yīng)一并申請，修訂日期以變更批準(zhǔn)日期或變更備案日期為準(zhǔn)，說明書和標(biāo)簽無需另行再向省藥監(jiān)局備案。

 

問題22：報告類的藥品上市后變更，如涉及藥品說明書或標(biāo)簽修訂的，持有人如何處理？

答：按國家相關(guān)法律法規(guī)和藥品變更技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，持有人應(yīng)建立藥品上市后變更控制體系，報告類的藥品上市后變更，如涉及藥品說明書或標(biāo)簽修訂的，應(yīng)按照體系要求對藥品說明書和標(biāo)簽進行修訂，修訂日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準(zhǔn)，無需向省藥監(jiān)局提交備案申請，相關(guān)變更納入年度報告。

 

問題23：某藥品申報了藥品上市許可持有人變更并已獲批，現(xiàn)準(zhǔn)備對該品種的說明書和標(biāo)簽中上市許可持有人信息進行修訂，是否需要備案？

答：不需要。《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文件所做的變更，如更改藥品名稱或商品名稱等，屬于藥品說明書微小變更的情形。故持有人變更獲得批準(zhǔn)后，可根據(jù)內(nèi)部變更程序相應(yīng)修訂說明書和標(biāo)簽中上市許可持有人信息，無需向省藥監(jiān)局提交備案申請，說明書修訂日期以變更批準(zhǔn)日期為準(zhǔn)，相關(guān)變更納入年度報告。

 

問題24：某產(chǎn)品變更有效期進行備案后，是否還需要進行修訂說明書、包裝標(biāo)簽的備案？

答：不需要。根據(jù)化藥、中藥和生物制品上市后變更的申報資料要求，需同時提供修訂后的說明書和包裝標(biāo)簽樣稿及修訂說明，建議在備案表中備案的內(nèi)容（第20項）參考下列表述：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標(biāo)簽按規(guī)定同步修訂，無需重復(fù)備案。

 

問題25：企業(yè)申請生產(chǎn)場地變更，是否需要進行修訂說明書、包裝標(biāo)簽的備案？已經(jīng)完成備案，未同時寫明變更后說明書、標(biāo)簽的，如何處理？

答：備案類變更申報資料中涉及修訂后說明書和標(biāo)簽變更的，若已提交變更后文件及修訂說明，無需重復(fù)備案。建議在備案表中備案的內(nèi)容（第20項）項下說明說明書和包裝標(biāo)簽按規(guī)定同步修訂。原備案時未注明的，可按微小變更管理。

 

問題26：藥品在同一個生產(chǎn)地址內(nèi)由一個生產(chǎn)車間變更至另一車間，是否需要申報注冊事項變更？

答：需要。根據(jù)國家藥監(jiān)局2021年1月份發(fā)布施行的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等的規(guī)定，藥品生產(chǎn)場地變更指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴建。目前藥品生產(chǎn)工藝信息表中藥品生產(chǎn)場地已經(jīng)具體到車間和生產(chǎn)線，故藥品生產(chǎn)場地由一個生產(chǎn)車間變更（含增加）至另一車間，在同一車間內(nèi)變更（含增加）生產(chǎn)線，車間（或生產(chǎn)線）的改建、擴建，均屬于變更藥品生產(chǎn)場地的注冊事項，需要進行相應(yīng)的研究并申報。

 

問題27：化藥制劑生產(chǎn)工藝中次級包裝工藝（裝盒，裝說明書，裝箱和中包膜等）的非關(guān)鍵工藝參數(shù)變更是否需要備案？

答：化藥制劑生產(chǎn)工藝中次級包裝工藝（功能性包裝除外，如高阻隔性外袋等）的非關(guān)鍵工藝參數(shù)變更，一般只影響制劑次級包裝的外觀，對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響，不需要備案，按照GMP變更管理要求控制。

 

問題28：針對化藥制劑中等變更，按照已上市藥學(xué)變更指導(dǎo)原則要求進行商業(yè)批規(guī)模的驗證，其研究樣品符合GMP放行標(biāo)準(zhǔn)，在完成備案后是否可以上市銷售？

答：《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀中明確“二十五、備案的法律意義是什么？根據(jù)我國法律規(guī)定和國務(wù)院規(guī)定，備案不屬于行政許可，不存在許可類備案，《辦法》規(guī)定的備案均為告知性備案，由持有人對備案事項負主體責(zé)任。”因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝與注冊證書一致的商業(yè)規(guī)模批次藥品，其生產(chǎn)過程符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的，在完成備案后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售；藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對上述批次藥品加強生產(chǎn)銷售管理和風(fēng)險管理。

 

問題29：化藥制劑次級包裝批量變更是否需要按照藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則的批量變更事項進行注冊變更申報？

答：不需要備案，按照GMP變更管理要求控制。

 

問題30：根據(jù)企業(yè)內(nèi)部需要，對化藥制劑內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進行更新，此類變更是否需要化藥制劑上市許可持有人申報藥品上市后變更？

答：持有人應(yīng)開展研究驗證，評估內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的改變是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平。根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，若制訂更嚴(yán)格的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（包括原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)/制劑中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)過程控制），以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量（因制劑生產(chǎn)過程中出現(xiàn)工藝缺陷或穩(wěn)定性問題而進行的變更除外），按照微小變更在年報中報告；若變更質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（包括原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)/制劑中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)過程控制）的分析方法，但不降低制劑的質(zhì)量控制水平，按照中等變更向省局備案。

 

問題31：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項（原料藥登記為A狀態(tài)），新的原料藥供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)不同于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)，按照什么變更類別進行申報？

答：新的原料藥供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)變更可能對制劑產(chǎn)生影響，藥品上市許可持有人根據(jù)原料藥標(biāo)準(zhǔn)變更對制劑的影響大小確定變更類別。考慮到關(guān)聯(lián)變更研究工作的基本原則，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進行，同時建議關(guān)注多項關(guān)聯(lián)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。

 

問題32：某化藥注射劑變更輔料的供應(yīng)商，屬于哪種變更？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對于注射劑變更輔料的供應(yīng)商未明確規(guī)定，僅列舉了普通口服固體制劑、口服緩釋/控釋制劑和腸溶制劑、非無菌半固體制劑，并規(guī)定其他劑型可參考列舉的三種劑型進行管理。持有人應(yīng)基于對藥品的深刻理解，結(jié)合輔料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、純度以及在制劑中的用途等因素，參考指導(dǎo)原則列舉的三種劑型進行綜合評估研判，確定變更類別。在充分研究、評估和必要的驗證基礎(chǔ)上無法確定變更管理類別的，可按要求與省局進行溝通交流。

 

問題33：藥品標(biāo)簽、說明書增加或變更注冊商標(biāo)、電話號碼、傳真號碼、條形碼，是否需要備案？

答：不需要。但應(yīng)符合《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（局令第24號）相關(guān)要求。

 

問題34：產(chǎn)品延長有效期是否需要開展現(xiàn)場檢查？或者根據(jù)風(fēng)險評估，固體制劑延長有效期是否需要開展現(xiàn)場檢查？

答：延長有效期是否需要開展現(xiàn)場核查，需要依風(fēng)險進行評估。根據(jù)《陜西省藥品上市后變更備案管理工作細則》內(nèi)容，對生物制品、多組分生化藥、注射劑等高風(fēng)險品種、持有人主體變更涉及品種以及通過仿制藥一致性評價品種等各類變更，在開展現(xiàn)場檢查時，還應(yīng)當(dāng)抽取3批樣品送省藥檢院進行檢驗，其他無菌類產(chǎn)品可選擇代表性品種進行抽樣檢驗；對經(jīng)評估不影響藥品質(zhì)量的，納入日常監(jiān)管以及監(jiān)督抽樣計劃。

 

問題35：2025版藥典發(fā)布后，企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)對比評估，檢測方法和限度均沒有變化，只是在標(biāo)準(zhǔn)描述中涉及藥典版本的變化。此種情況應(yīng)按照哪種變更類別進行申報？

答：根據(jù)風(fēng)險管理原則，在不涉及檢驗方法、限度等的前提下，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只涉及中國藥典版本的變更按照報告類變更管理。

 

 

【江蘇省藥品監(jiān)督管理局】

 

問題36：變更制劑處方中的輔料 ，申請事項：某中/長鏈脂肪乳注射液變更輔料油酸鈉，在F型油酸鈉基礎(chǔ)上增加B型油酸鈉。經(jīng)對比變更前后油酸鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，鈉含量變更前為7.0%～8.2%，變更后為7.0%～8.5% （藥典標(biāo)準(zhǔn)為7.0%～8.5%），油酸含量變更前為≥84%，變更后為≥50%（藥典標(biāo)準(zhǔn)為≥50%）。企業(yè)擬按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》四、變更制劑處方中的輔料“變更輔料的技術(shù)等級”情形提出中等變更備案申請。答：油酸鈉在處方中作為助乳化劑，屬于關(guān)鍵輔料，其任何變更對脂肪乳劑質(zhì)量都可能產(chǎn)生顯著影響。在F型油酸鈉基礎(chǔ)上增加B型油酸鈉，屬于輔料種類的變更，建議按重大變更提交補充申請，故不予備案。

 

 

【安徽省藥品監(jiān)督管理局】

 

問題37：2025年版《中國藥典》頒布之日至實施之日期間，如提前執(zhí)行2025年版《中國藥典》，是否需要向省局提交備案申請？

答：2025年版《中國藥典》頒布之日至實施之日期間，可以執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)，也可以執(zhí)行2025年版《中國藥典》，并在說明書中予以注明，在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗等）時據(jù)此執(zhí)行。提前執(zhí)行2025年版《中國藥典》且標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容無變化的，無需向省藥監(jiān)局提交備案申請。

 

問題38：省內(nèi)執(zhí)行2025年版《中國藥典》的品種，哪些變更情形屬于藥品說明書、標(biāo)簽的微小變更？

答：下列情形，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（局令24號）等要求自行修訂藥品說明書和標(biāo)簽，修訂日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準(zhǔn)，無需向省藥監(jiān)局申請備案。各藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書和標(biāo)簽內(nèi)容的真實性、合法性負責(zé)。

（1）僅涉及藥品說明書和標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項內(nèi)容變更的：

原收載于歷版藥典、局（部）頒標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)執(zhí)行2025年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)的。

原執(zhí)行藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)或同時執(zhí)行2020年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，各藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)與2025年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)開展對比研究工作后，執(zhí)行2025年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)或同時執(zhí)行2025年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的。

（2）因使用2025年版《中國藥典》載明的名稱而進行通用名稱修訂的。

（3）貯藏條件異于2025年版《中國藥典》收載品種的貯藏條件，經(jīng)評估如維持原注冊標(biāo)準(zhǔn)貯藏條件的。

 

 

【內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品監(jiān)督管理局】

 

問題39：藥品包裝哪些情況不需要進行包裝備案？

答：情況一：執(zhí)行《中國藥典》2025年版的品種，如僅涉及藥品說明書和標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項內(nèi)容改變的，持有人按《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號，以下簡稱“24號令”）要求自行調(diào)整說明書、標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項內(nèi)容，無需再進行備案，企業(yè)執(zhí)行日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準(zhǔn)。

情況二：按照國家藥監(jiān)局規(guī)范文件變更或修訂說明書標(biāo)簽內(nèi)容的（如按國家藥監(jiān)局文件修訂不良反應(yīng)、禁忌、注意事項，增加警示語，國家藥監(jiān)局最新公布范本，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)變更等），持有人依據(jù)國家藥監(jiān)局規(guī)范性文件自行修改說明書標(biāo)簽中相應(yīng)內(nèi)容，修訂日期應(yīng)為規(guī)范文件的執(zhí)行日期，無需再進行備案。

情況三：已按照24號令要求完成藥品說明書和標(biāo)簽備案核準(zhǔn)后，對《藥品注冊管理辦法》及國家藥監(jiān)局相關(guān)文件中均未要求備案的內(nèi)容進行修改的，由持有人按24號令及其相關(guān)規(guī)定自行修改藥品說明書和標(biāo)簽，無需向自治區(qū)藥監(jiān)局提交備案申請，如藥品說明書標(biāo)簽中增加或者修改電話和傳真號碼、企業(yè)網(wǎng)址等非藥品批準(zhǔn)證明性文件核準(zhǔn)內(nèi)容的，按照藥品說明書標(biāo)簽管理相關(guān)規(guī)定由持有人自行修改，無需再進行備案。

情況四：持有人應(yīng)按照《藥品管理法》第四十九條和有關(guān)規(guī)定，在藥品說明書或標(biāo)簽上注明持有人及其地址、生產(chǎn)企業(yè)及其地址等信息。僅新增【上市許可持有人】項相關(guān)信息的，如持有人與生產(chǎn)企業(yè)為同一主體的，由持有人自行修訂藥品說明書和標(biāo)簽的上述內(nèi)容，說明書修改日期在歷次修改的時間后自行列出，無需向自治區(qū)藥監(jiān)局申請備案，相關(guān)修訂情況后續(xù)應(yīng)在年度報告中予以說明。

情況五：已按照24號令要求完成說明書標(biāo)簽備案核準(zhǔn)的，僅涉及藥品的包裝標(biāo)簽顏色、圖案、注冊商標(biāo)、說明書和包裝標(biāo)簽的尺寸變更、對包裝標(biāo)簽文字在說明書范圍內(nèi)的變更以及變更防偽標(biāo)識條碼、增加電子監(jiān)管碼、二維碼等，持有人可按照藥品說明書標(biāo)簽管理相關(guān)規(guī)定自行修改，無需再進行備案。

 

問題40：我公司是中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)，因缺乏大型檢驗儀器設(shè)備，需要將重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素等特殊檢驗項目委托檢驗，《中國藥典》2025年版2025年10月份開始執(zhí)行，但自治區(qū)內(nèi)大部分曾取得《中國藥典》2020年版藥品檢驗資質(zhì)的第三方檢驗檢測機構(gòu)（CMA證書在有效期內(nèi)），不能再申請《中國藥典》2025年版相應(yīng)方法的資質(zhì)認(rèn)定，但其具備相應(yīng)的檢測能力（已做相應(yīng)能力確認(rèn)驗證），我公司能否將這些項目委托上述第三方檢驗檢測機構(gòu)進行檢驗？ 答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂版）中藥飲片附錄第五十二條規(guī)定企業(yè)可以將重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素等特殊檢驗項目委托第三方檢測機構(gòu)進行檢驗。2025年版《中國藥典》正式實施后，請選擇具備相應(yīng)資質(zhì)的第三方檢測機構(gòu)進行檢驗。

 

問題41：2025版《中國藥典》實施后，如果執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)有變化，是否需要按要求變更？

答：藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對照2020版《中國藥典》和2025版《中國藥典》變化清單，按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及有關(guān)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求進行充分研究、驗證和評估，按相應(yīng)變更類別批準(zhǔn)、備案后實施或者報告。
問題42：2025版《中國藥典》實施后，藥品說明書和標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項內(nèi)容改變的，需要重新備案嗎？答：自治區(qū)范圍內(nèi)藥品執(zhí)行《中國藥典》2025版的品種，如僅涉及藥品說明書和標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項內(nèi)容改變的，持有人按《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（局令第24號）要求自行調(diào)整說明書、標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項內(nèi)容，修改日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準(zhǔn)，無需向自治區(qū)藥監(jiān)局申請備案。

 

 

【北京市藥品監(jiān)督管理局】

 

問題43：小容量注射劑包裝盒，是否可以在包裝盒上增加“本品未授權(quán)互聯(lián)網(wǎng)銷售 謹(jǐn)防假冒”字樣，是否需要備案？

答：根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第七十九條，以下變更，持有人應(yīng)當(dāng)在變更實施前，報所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案：（一）藥品生產(chǎn)過程中的中等變更；（二）藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更；（三）藥品分包裝；（四）國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要備案的其他變更。

問題44：已上市化學(xué)藥品在包裝及說明書上增加商標(biāo)，變更說明書不涉及技術(shù)審評的企業(yè)聯(lián)系方式信息需不需要省局備案？

答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，更新持有人的聯(lián)系信息屬于微小變更。《藥品注冊管理辦法》第七十九條規(guī)定，藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更，持有人應(yīng)當(dāng)在變更實施前，報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案。

問題45：已上市化學(xué)藥品延長效期與增加一致性評價標(biāo)識能否一起備案？ 根據(jù)2021年2月CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》第十項第（一）條，已上市化學(xué)藥品延長效期屬于中等變更。 根據(jù)根據(jù)《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號）及《藥品注冊管理辦法》（2020年1月22日國家市場監(jiān)督管理總局令第27號公布）第七十九條，增加一致性評價標(biāo)識需進行備案。兩項事項能否一起備案。如不能，應(yīng)以哪個為先？答：根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法》（試行），備案屬于告知性備案，持有人按照備案資料要求提交資料進行備案，提交資料后即完成備案。不同變更的備案時間安排，持有人可結(jié)合自身產(chǎn)品研究驗證進展合理安排。若仍需進一步進行溝通，可撥打藥品注冊處電話（55526917）咨詢。
問題46：一藥品從公司A轉(zhuǎn)到公司B，公司B作為新的持有人，是否需要對標(biāo)簽、說明書單獨進行備案？答：根據(jù)《已上市化藥和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，微小變更的情形包括根據(jù)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)文件所做的變更，此類變更需同時對包裝標(biāo)簽進行相應(yīng)修訂。此類變更不需要經(jīng)過審評審批或備案。

問題47：已獲得藥品注冊證書的上市藥品，計劃增加不同中盒包裝，應(yīng)該走哪個流程？答：藥品上市后的變更管理應(yīng)結(jié)合品種的劑型特點和具體變更情況進行評估，持有人可就藥品注冊事項變更的具體情況咨詢藥品注冊處，聯(lián)系電話55526917。

問題48：根據(jù)《境外藥品上市許可持有人指定境內(nèi)責(zé)任人管理暫行規(guī)定》，對于生產(chǎn)日期早于2025年7月1日的、非首次進口的境外藥品，是否需要在藥品說明書中載明境內(nèi)責(zé)任人信息？具體進口時間是否會對此產(chǎn)生影響？（例如，生產(chǎn)日期早于2025年7月1日而進口日期晚于2025年7月1日）答：根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第六條要求，境外生產(chǎn)藥品變更的備案、報告等管理由國家藥監(jiān)局負責(zé)。關(guān)于境外生產(chǎn)藥品說明書相關(guān)變更，建議咨詢國家藥監(jiān)局藥審中心。

問題49：化學(xué)原料藥增加包裝規(guī)格，是按照中等變更進行備案嗎？申報資料包括哪些？答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》，改變不涉及技術(shù)審評的藥品注冊證書（含原料藥批準(zhǔn)通知書）載明事項，屬于國家或省級藥品監(jiān)督管理部門備案事項。

 

【黑龍江省藥品監(jiān)督管理局】

 

問：微小變更引起的關(guān)聯(lián)變更，如中藥口服固體制劑輔料種類發(fā)生微小變更，引起說明書【成份】項的變更，是否需要報省局備案？

答：對于因微小變更引起的說明書中【成份】項下輔料的增加或刪減，申請人可自行修訂，不需報省局備案。

問：集團內(nèi)某制劑品種計劃申報持有人變更，持有人變更后再申報生產(chǎn)場地變更，請問生產(chǎn)場地變更的研究驗證（如產(chǎn)品生產(chǎn)及穩(wěn)定性研究）是否可以在申報持有人變更的過程中開展？

答：制劑生產(chǎn)場地變更的樣品生產(chǎn)等變更研究工作可以與持有人變更研究同步開展，持有人應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)要求完成研究驗證工作，在持有人變更后申報生產(chǎn)場地變更備案。

問：申報某變更事項的同時存在其他關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)如何處理?

答：申請人應(yīng)發(fā)揮主體責(zé)任，在充分評估驗證的基礎(chǔ)上明確變更分類，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進行，同時建議關(guān)注多項關(guān)聯(lián)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。若關(guān)聯(lián)變更為中等變更，可分別單獨向省局申請備案，也可關(guān)聯(lián)申報，并在備案申請表中的申請事項分類(第5項)將關(guān)聯(lián)變更的事項同時勾選，一并提供相關(guān)研究資料。

 

問：注射劑中硼硅管制瓶和模制瓶的變更是屬于哪種類型的變更？

答：依據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》九、（二）及《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》二，可以判定：玻璃瓶材質(zhì)沒有變，可能它的形狀、制作工藝發(fā)生一些變化，屬于中等變更。

問：變更制劑所用原料藥供應(yīng)商，變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥，該變更前后的原料藥雜質(zhì)譜不一致，但變更前后的制劑質(zhì)量一致。此種變更是否可以按中等變更進行研究？應(yīng)當(dāng)進行哪些研究工作？該品種為處方工藝相同的多規(guī)格品種，可否只進行某一規(guī)格的研究？

答：此種情形按中等變更管理并備案，可參照《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>原料藥變更的問答》中四、2的要求進行研究。《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>原料藥變更的問答》四、2規(guī)定：對于多規(guī)格且處方工藝相同的制劑，可選擇對原料藥的變更最敏感的規(guī)格進行研究，其余規(guī)格可適當(dāng)減少研究批次，一般來說對低劑量藥物使用最低規(guī)格，其它藥物使用最高規(guī)格，應(yīng)提供充分的選擇依據(jù)。復(fù)雜劑型因風(fēng)險相對較大，不建議減少批次。

問：藥品在同一個生產(chǎn)地址內(nèi)由一個生產(chǎn)車間變更至另一車間，是否需要申報許可事項變更？

答：需要。根據(jù)國家藥監(jiān)局2021年1月份發(fā)布施行的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等的規(guī)定，藥品生產(chǎn)場地變更指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴建。目前藥品生產(chǎn)工藝信息表中藥品生產(chǎn)場地已經(jīng)具體到車間和生產(chǎn)線，故藥品生產(chǎn)場地由一個生產(chǎn)車間變更（含增加）至另一車間，在同一車間內(nèi)變更（含增加）生產(chǎn)線，車間（或生產(chǎn)線）的改建、擴建，均屬于變更藥品生產(chǎn)場地的許可事項，需要進行相應(yīng)的研究并申報。

問：某制劑藥品上市許可持有人發(fā)生變更、藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更，擬變更持有人無相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，應(yīng)先向國家局藥品審評中心報補充申請還是先向省局申請增加相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》、變更生產(chǎn)場地？

答：持有人應(yīng)先取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》后向國家局藥品審評中心提出變更持有人補充申請，持有人變更申請獲批后可由變更后的持有人向省局申請藥品生產(chǎn)場地變更。

問：化學(xué)藥品變更藥品生產(chǎn)場地（生產(chǎn)地址改變）后，申請延長有效期可以繼續(xù)使用變更前的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)嗎？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》二、（四）規(guī)定：進行穩(wěn)定性研究時，應(yīng)充分考慮研究工作和研究結(jié)果能否充分反映變更后藥品的穩(wěn)定性變化情況。

問：制劑變更藥品生產(chǎn)場地的同時，發(fā)生藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項的變更，如何辦理？

答：變更藥品生產(chǎn)場地的同時，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項一并發(fā)生變更的，持有人先申請藥品生產(chǎn)場地變更，獲批后提出變更藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項申請。該藥品同時發(fā)生的藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等變更獲得批準(zhǔn)或備案完成后方可生產(chǎn)上市。

問：生物制品的藥品生產(chǎn)場地變更如何辦理？

答：生物制品的變更指導(dǎo)原則中對藥品生產(chǎn)場地的變更進行了分類，屬于重大變更的報藥審中心批準(zhǔn)，屬于中等變更的報省級藥品監(jiān)管部門備案。生物制品發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，應(yīng)先行向省級藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請。根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場地變更屬于中等變更的，按照《藥品上市后變更管理辦法》第14條規(guī)定辦理；根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場地變更屬于重大變更的，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)場地的補充申請，藥品生產(chǎn)場地變更信息在補充申請批件中載明，與原批準(zhǔn)證明文件配合使用。

問：制劑申請生產(chǎn)場地變更，在技術(shù)審查和評定、現(xiàn)場檢查等行政許可環(huán)節(jié)中發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊管理事項發(fā)生重大變更的，需要申請終止實施生產(chǎn)場地變更許可嗎？

答：行政許可申請受理后行政許可決定做出前，申請人可申請終止實施行政許可；申請人未申請終止實施行政許可的，符合規(guī)定的，省局按程序批準(zhǔn)變更生產(chǎn)場地申請，并注明該制劑同時發(fā)生（藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）重大變更，須報國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)后方可生產(chǎn)上市等信息。

問：大輸液注射劑，如果原來的工藝有活性炭，現(xiàn)在要取消活性炭工藝，應(yīng)該按重大變更申報還是按中等變更備案報？

答：是按重大變更申報。

問：變更化學(xué)藥品原料藥供應(yīng)商需要提交哪些資料？

答：需提供新供應(yīng)商原料藥效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如注冊批件、再注冊批準(zhǔn)通知書、與制劑共同審評審批結(jié)果截圖等）、生產(chǎn)證明性文件（營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證）、出入廠檢驗報告等。

問：一個凍干制劑，變更生產(chǎn)地址，關(guān)聯(lián)變更凍干設(shè)備，凍干設(shè)備工藝參數(shù)前后一致，但是凍干曲線不一致，這種情況該如何處理？

答：凍干曲線的變更屬于工藝的重大變更。

問：已備案產(chǎn)品的備案事項發(fā)生變更的應(yīng)當(dāng)如何辦理？

答：已備案產(chǎn)品的備案事項發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)在擬變更產(chǎn)品上市或者進口前提交相應(yīng)資料，完成相應(yīng)的變更之后，方可上市或者進口。變更前已生產(chǎn)、上市或者進口的產(chǎn)品可以銷售至保質(zhì)期結(jié)束。

問：因持有人變更、藥品批準(zhǔn)上市后長期未生產(chǎn)或生產(chǎn)地址已廢止等因素，導(dǎo)致變更前的藥品質(zhì)量數(shù)據(jù)缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何開展藥品品種場地及制劑原料藥供應(yīng)商變更前后質(zhì)量對比研究？

答：藥品上市許可持有人開展質(zhì)量對比研究的目的是為了評估變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性是否具有一致性。若無變更前產(chǎn)品，首選采用原研產(chǎn)品或參比制劑，其次采用通過一致性評價的品種，最后可選擇市售主流產(chǎn)品3批進行對比研究，并撰寫選擇過程情況說明，經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可。若無法開展對比研究，則應(yīng)參考新產(chǎn)品的要求進行研究申報。

問：化學(xué)藥品變更包裝材料的材質(zhì)屬于中等變更情形的，是否可以在生產(chǎn)原批準(zhǔn)包材的藥品時，采用新包材包裝少量樣品進行研究申報？

答：不可以。《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》九、（二）規(guī)定：中等變更需進行包裝工藝驗證。

同時指導(dǎo)原則二、（三）規(guī)定：已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更發(fā)生在藥品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，變更研究驗證建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分依據(jù)。

問：中等變更要求進行溶出曲線對比，溶出曲線需要幾條？

答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)，具體可參考相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定。

問：變更制劑所用原料藥供應(yīng)商，變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥，在進行驗證工作時，使用的三批樣品是否必須是連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》六、5規(guī)定：須對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進行檢驗。

問：某企業(yè)擬申請《藥品生產(chǎn)許可證》變更，在省內(nèi)異地增加生產(chǎn)場地，能否同時申請增加生產(chǎn)地址的許可檢查和變更生產(chǎn)場地藥品GMP符合性檢查？

答：按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）要求，申請人需完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗等準(zhǔn)備工作后再提出藥品生產(chǎn)許可證變更申請，如場地變更不涉及國家藥監(jiān)局審批事項的，企業(yè)在擬增加的生產(chǎn)場地完成相應(yīng)劑型代表品種工藝驗證和藥學(xué)研究后，可同時提交《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請、藥品GMP符合性檢查以及生產(chǎn)場地變更產(chǎn)品研究等相關(guān)資料，省審評中心可對上述申請合并審查和檢查。

問：持有人在藥品上市后變更管理中的責(zé)任和義務(wù)包括哪些？

答：持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。持有人上市后變更管理義務(wù)包括：主動開展藥品上市后研究，實現(xiàn)藥品全生命周期管理，建立藥品上市后變更控制體系，制定實施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，確定變更管理類別，依法規(guī)規(guī)定和變更管理類別申報并經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告。

問：變更已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)批量需要進行生產(chǎn)工藝驗證嗎？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》七、（二）規(guī)定：變更已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)批量應(yīng)進行生產(chǎn)工藝驗證。

問：化學(xué)藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對中等變更后樣品穩(wěn)定性研究批次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應(yīng)商則需3批，變更制劑生產(chǎn)場地的第二種情況則需1～3批。可根據(jù)產(chǎn)品特點進行確定，但應(yīng)不低于指導(dǎo)原則要求。指導(dǎo)原則對變更前樣品穩(wěn)定性研究批次未明確要求，企業(yè)可根據(jù)研究情況酌情提供。

問：變更生產(chǎn)場地同時新增關(guān)鍵原料藥起始物料供應(yīng)商是否備案？

答：變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商不應(yīng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負面影響。減少原料藥供應(yīng)商或變更原料藥供應(yīng)商名稱（主體不變），按微小變更管理，不需研究驗證。變更后的原料藥為已獲得批的原料藥，一般按照中等變更管理。變更后的原料藥如尚未獲得批準(zhǔn)，按照重大變更管理。

問：關(guān)于藥品生產(chǎn)場地變更過程中涉及到恢復(fù)生產(chǎn)事項的，如何辦理？

答：藥品生產(chǎn)場地變更過程中涉及到恢復(fù)生產(chǎn)事項的，持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)可一并提出變更后生產(chǎn)場地的恢復(fù)生產(chǎn)事項申請，恢復(fù)生產(chǎn)事項的檢查檢驗與生產(chǎn)場地變更同步實施。

問：省局備案類變更，在國家局網(wǎng)站查詢到已被公示是否可以立即實施？

答：根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布<藥品上市后變更管理辦法（試行）>的公告（2021年第8號）》，對備案類變更，持有人自備案完成后即可實施。《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二十六條規(guī)定：“自備案完成之日起30日內(nèi)完成對備案資料的審查，必要時可實施檢查與檢驗”（現(xiàn)場檢查、抽樣檢驗的時間不計入上述時限），因此已公示的備案可能因未通過審查而被取消公示。因此持有人應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮主體責(zé)任，對備案類變更實施的時間節(jié)點進行風(fēng)險評估，以確定具體實施時間并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

問：已備案的傳統(tǒng)中藥制劑,發(fā)生影響制劑質(zhì)量的信息變更需要提交哪些材料？

答：涉及中藥材標(biāo)準(zhǔn)、中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)或者炮制規(guī)范、炮制及生產(chǎn)工藝（含輔料）、包裝材料、內(nèi)控制劑標(biāo)準(zhǔn)、配制地址和委托配制單位等影響制劑質(zhì)量的信息發(fā)生變更的，備案醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)通過省藥監(jiān)局備案信息平臺填寫《醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑變更備案表》，并填報變更情況的說明及相關(guān)證明文件、研究資料，并將《醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑變更備案表》原件報送省藥監(jiān)局。

問：一個原料藥創(chuàng)新藥品種獲批時委托生產(chǎn)，現(xiàn)在持有人具有了生產(chǎn)條件，可否通過場地變更方式自行生產(chǎn)？

答：原料藥委托不屬于《藥品注冊管理辦法》范圍內(nèi)，此種情形應(yīng)該是一個主體的變更，而不是一個場地的變更。

問：B證企業(yè)擬委托不同受托方生產(chǎn)品種，可否合并申請《藥品生產(chǎn)許可證》變更（藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)）？

答：可以合并申請。