預灌封注射器又稱為預充式注射器，于1984年由美國BD公司研發，而后被市場熟悉被接受，并廣泛應用于細胞因子、疫苗、多肽等生物制品。根據CDE原輔包登記信息數據顯示，預灌封注射器組合件國外廠家主要有：BD(碧迪)、GerresheimerBuende GmbH(格雷斯海姆)、SCHOTT Schweiz AG(肖特)、West Pharmaceutical Service(西氏)、泰爾茂株式會社等；國內廠家主要有山東威高普瑞、山東永聚、江蘇華蘭、山東藥玻等企業，預灌封產品作為近年來新型藥包材，發展空間巨大。

預灌封注射器的類型主要為帶固定針頭和無固定針頭兩種，無固定針頭又分為錐頭式和螺旋頭式。預灌封注射器關鍵組合件包括針筒（玻璃、COC/COP）、注射針（不銹鋼）、活塞（鹵化丁基橡膠）、護帽（聚丙烯）、推桿（聚苯乙烯）組成，在歐美國家還要求配備防意外針刺傷害的安全裝置，此外還有雙腔注射器。國際上預灌封注射器主要執行的技術標準為ISO-11040系列標準。

預灌封系統結構和材料的多樣性決定了藥學研究的復雜性，下文主要和大家分享預灌封注射器產品藥學研發過程中需要關注的幾點：

1、 氣泡留置

預灌封注射器在灌裝過程中會產生氣泡，在一部分預灌封注射劑（如依諾肝素鈉、重組人粒細胞刺激因子、COPAXONE）說明書（圖1）中明確提到注射前無需排出注射器中的空氣，該空氣柱可以起到減少無效腔殘留實現精準給藥、預防拔針時的藥液回滲、減少注射部位疼痛刺激等，該技術多適用于微量、貴重或具有一定刺激性藥品，空氣柱的高度則需要參考原研產品，綜合制劑可注射劑量以及空氣進入安全用量進行考慮。但需要注意的是對于空氣敏感的藥物，則應該盡量減少空氣殘留，根據產品的實際情況而定確保產品安全有效。

2、滅菌/運輸過程中的柱塞移動

在終端滅菌或運輸過程中，預灌封注射劑遭受環境壓力或外力碰撞，柱塞會發生移動，一旦柱塞移入非無菌區域，返回時會污染內容物，使得產品的無菌性面臨挑戰。在藥學研究中，應考慮柱塞移動的可接受范圍，并進行驗證以避免后期發補，可通過降低終端滅菌過程中的壓力差，或者通過控制柱塞高度以減少柱塞的移動。

3、 松脫力及滑動力

滑動性能影響醫護人員的操作、患者的給藥依從性以及給藥劑量的精度，所以在產品開發中應制定合適的松脫力及滑動力的標準，YBB00112004中對硼硅玻璃的預灌封注射器的滑動性能做了要求（見圖2），對其他材質的注射器可根據廠家內控標準及產品的性質、查閱文獻綜合考量而定。

圖2

4、 不溶性微粒

預灌封注射器針筒和柱塞表面規劃處理用到的聚二甲基硅氧烷也稱為硅酮流體，這種流體以硅油或水包油乳液的形式存在，其會遷移至藥液中從而產生不溶性微粒，從而導致產品在貨架期內不溶性微粒或者可見異物指標不合格，尤其對于眼科用藥制劑更應關注該問題，或采用無硅油預灌封注射器。

5、 藥物處方因素對預灌封注射器功能的影響

研究過程中還應注意輔料、pH、表面活性劑對預灌封注射器功能的影響，配方輔料（如醋酸鹽、組氨酸緩沖液）和 pH 值（4.5-5）會影響硅油潤滑劑結構，導致預灌封玻璃注射器的滑動力升高，加速儲存（如 40℃）下滑動力變化顯著，冷藏儲存（6個月）變化不明顯；幾種表面活性劑P188、P407、PS80、麥芽糖苷對預灌封注射器功能的影響，滑動力數據見圖3 ，表面活性劑聚山梨酯80在40℃條件下會顯著升高滑動力，泊洛沙姆188在維持注射器功能穩定性上優于其他非離子表面活性劑。

6、相容性研究

6.1 可提取物研究

主要關注針筒及密封彈性體，對于玻璃材質預灌封注射器，應關注金屬離子的浸出情況，如硅、硼、鋁等元素；COP/COC注射器需關注單體、引發劑、殘留物、降解產物及添加劑的溶出，并根據特定塑料的組成信息重點研究抗氧化劑、增塑劑和穩定劑，若外層有油墨或者粘貼標簽，還應該關注油墨、粘合劑的遷移；彈性體密封件（護帽、柱塞）應需關注亞硝胺、多環芳烴和鄰苯二甲酸鹽的檢測，根據特定橡膠的成分信息，還需研究抗氧化劑、硫化劑、硫化促進劑、硫化活化劑、增強劑、增塑劑、著色劑等。

其他方面還應關注硅油、鎢、紫外固化粘合劑單體的殘留；2025版藥典四部中也新增了關于預灌封注射器鎢溶出量、硅油量測定法。部分預灌封注射器組合件會進行硅化處理，即用聚二甲基硅氧烷對表面進行處理，硅油可以減少針頭刺入時的摩擦、柱塞與針筒之間的潤滑作用，所以應關注硅油的影響，避免生物制品與硅油接觸產生聚集；鎢主要來源于鎢探針在制作注射器流體通道時，插入加熱玻璃后可能會發生殘留，蛋白質溶液接觸鎢殘留（如真空放置柱塞時溶液流入流體通道）會形成聚集體，促紅細胞生成素 α、單克隆抗體等均受影響；預固定針頭通過紫外線固化粘合劑固定，藥物可能與粘合劑或其提取物發生相互作用，影響藥品穩定性。

6.2 遷移和吸附

檢測應根據藥品標準進行，并根據研究對象增加適當檢測項目，如 pH 值、澄清度、顏色、可見異物、不溶性顆粒、重金屬、紫外吸收劑、抗氧化劑、防腐劑、有關物質和含量等，并在穩定性實驗中持續關注增加相應潛在目標浸出物的檢測指標 ，同時開展必要的安全性分析。

7、 密封性

2025版藥典《4041 預灌封注射器器組件密封性檢查法》將護帽與套筒密封性和活塞與套筒密封性分成了兩個試驗方法，且對兩種測試方法有了明確要求，這也體現了預灌封注射器的密封性對于產品開發的重要性。但對于最終產品，藥學研究過程中還要根據《無菌藥品包裝系統密封性指導原則》對制劑進行系統密封性監測，并覆蓋產品全生命周期。

總之，在進行預灌封產品開發時，應綜合預灌封注射器和藥物的種類和性質，確保產品的安全性和有效性。

參考文獻：

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