化學(xué)仿制藥（generic drugs）參比制劑（reference listed drugs，RLD）的選擇和確定是順利開展仿制藥研究的首要工作，RLD遴選應(yīng)以為公眾提供高質(zhì)量的仿制藥品為目標。2019年3月25日，我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告（2019年第25號）》以及2019年8月5日《關(guān)于在審化學(xué)仿制藥參比制劑有關(guān)事宜的通知》中[1-2]，明確將RLD的應(yīng)用范圍擴大到仿制藥（注冊分類3，4，5.2）的申請和審評過程中。但是，不同于美國、日本或歐盟等管理規(guī)范的國家/地區(qū)的RLD管理，我國仿制藥RLD目錄收載的品種中有相當一部分來自其他國家或地區(qū)（歐洲、美國、日本等），并未在我國上市。對于收錄的RLD，目錄中也僅提供有限信息，在其整個產(chǎn)品生命周期中，由于受到各種因素影響導(dǎo)致不可避免地發(fā)生各種變更，但無法在目錄中全面體現(xiàn)。本文通過探討分析現(xiàn)行化學(xué)仿制藥RLD目錄中可能存在的問題，研究如何合理動態(tài)管理我國的RLD，為構(gòu)建我國RLD數(shù)據(jù)庫提供思路和依據(jù)。

1.背景介紹

RLD是在臨床應(yīng)用中可與仿制藥互換使用的藥品，一般是質(zhì)量、安全性和有效性均已確立的原研藥品（innovator product）。當原研藥品已經(jīng)撤市或者并不總是容易購買獲得時，市場上使用最廣泛的同品種仿制藥（market leader）或者某個國家/地區(qū)最早上市的品種也可以被用作對照藥品[3]。國外通常會建立穩(wěn)定的RLD制度，在藥品監(jiān)管體系內(nèi)對RLD進行動態(tài)管理。例如，美國主要通過《經(jīng)過治療等同性評價批準的藥品（橙皮書）》[Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations（Orange Book），以下簡稱“橙皮書”]對美國FDA批準上市的化學(xué)藥品進行管理[4]，明確指定每個品種、規(guī)格的RLD。美國橙皮書每年發(fā)布一版，同時根據(jù)變化情況每個月發(fā)布增補版，也可以利用每月更新的電子版橙皮書數(shù)據(jù)庫（orange book database）體現(xiàn)RLD的變化情況[5]，實現(xiàn)對RLD的動態(tài)管理，其中相當一部分RLD并未在我國批準上市。例如，第1~57批已發(fā)RLD目錄中，國內(nèi)上市藥品RLD總計1370個，占比26%；未進口藥品RLD總計3859個，占比約74%[6]。這些國外上市品種被收錄到RLD目錄后，在持證商發(fā)生變更、藥品通用名稱更新等情況下，我國采取滾動更新方式在后續(xù)發(fā)布的目錄批次中予以更新，但在來源國其他可能影響產(chǎn)品可及性和質(zhì)量的信息以及監(jiān)管狀態(tài)的變化，卻無法在我國的RLD目錄中及時體現(xiàn)。

同時，對于國內(nèi)已批準上市的RLD（國內(nèi)已上市的原研藥品和經(jīng)審核確定的國外原研制藥企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)或經(jīng)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的藥品），在生命周期中受到我國各種監(jiān)管手段的制約可能會影響其市場可及性和質(zhì)量，也未能在現(xiàn)行目錄中有效體現(xiàn)。

2.1.1 英文名稱

由于不同國家/地區(qū)對于產(chǎn)品命名的習(xí)慣和要求不同，RLD的英文名稱也會有所差異。我國仿制藥RLD目錄中的英文名稱多數(shù)為該品種在我國同類產(chǎn)品中的英文翻譯，所以可能與來源國的產(chǎn)品名稱不同，從而造成檢索的不便。例如，頭孢氨芐在我國RLD目錄中的翻譯為cefalexin，而美國橙皮書為cephalexin；阿昔洛韋在我國RLD目錄中的翻譯為aciclovir，而美國橙皮書為acyclovir；維生素K1在我國RLD目錄中的翻譯為vitamin K1，而美國橙皮書為phytonadione。還有些屬于名稱翻譯錯誤，例如硫酸長春新堿翻譯為vincriscristine（見表1）。

▲表1-我國仿制藥 ＲＬＤ 目錄中的英文名稱錯誤示例

2.1.2 同一名稱對應(yīng)多個RLD

我國RLD目錄中收錄的品種，每1個條目序號對應(yīng)1種規(guī)格的RLD，有助于企業(yè)準確查找對應(yīng)的RLD。但對于某些原研產(chǎn)品，上市后可能會開發(fā)新的臨床適應(yīng)證，從而導(dǎo)致新的制劑品種批準上市，如果2個品種在工藝處方上有所差別，則視為不同的品種。例如，我國RLD目錄中序號為67?45的度他雄胺軟膠囊（0.5mg），持證商為葛蘭素·史克株式會社（グラクソ·スミスクライン株式會社），但是該持證商對于這一規(guī)格擁有2種產(chǎn)品，商品名、處方工藝、產(chǎn)品包裝和臨床適應(yīng)證均有所差異（見表2和圖1），不利于企業(yè)選擇合適的RLD。

▲表2-度他雄胺軟膠囊（０.５ ｍｇ）的2種RLD

商品名和持證商是我國仿制藥RLD目錄中提供的重要參考信息，但對來源于美國橙皮書的RLD，除了持證商自身的銷售形式，還可能采用其他多種包裝形式進行銷售。例如授權(quán)仿制藥、重包裝、重貼標和自有品牌經(jīng)銷商等，其形式的差別僅在內(nèi)、外包裝上，且均在美國FDA的法規(guī)監(jiān)管體系之內(nèi)，因此符合我國《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》中對于RLD的相關(guān)要求，可以作為RLD用于藥學(xué)研究和生物等效性研究（bioequivalency，BE）。美國橙皮書也明確指出：“橙皮書中僅列出持證商名稱，如果持證商的名稱未出現(xiàn)在包裝標簽上，則可通過國家藥品編碼（national drug code，NDC）目錄將該產(chǎn)品與橙皮書中的持證商關(guān)聯(lián)起來”，關(guān)于NDC目錄、授權(quán)仿制藥、重包裝、重貼標和自有品牌經(jīng)銷商的內(nèi)容已在相關(guān)論文中介紹[8-10]。對于我國RLD目錄中收錄的來源于美國橙皮書的品種，持證商可能不銷售自身的包裝形式，市場上RLD也以其他幾種形式出現(xiàn)，包裝上并不能看到商品名和持證商名稱。例如，我國RLD目錄中序號為10?25的單硝酸異山梨酯片（10mg），其持證商和商品名分別為Kremers urban Pharmaceuticals公司/ECI Pharma?ceuticals公司和Monoket，檢索NDC目錄，當前在美國上市銷售的形式僅有授權(quán)仿制藥的形式（見表3），以相應(yīng)的NDC號“81665?102?10”和“62175?106?01”為關(guān)鍵詞，在DailyMed產(chǎn)品標簽庫進行檢索，可得到授權(quán)仿制藥的上市包裝，持證商和商品名均未能在銷售包裝上體現(xiàn)（見圖3和圖4）。檢索美國已批準藥品庫（Drugs@FDA：FDA approved drug products）可知，持證商自身包裝的NDC號為62175?3610?1[11]，目前在DailyMed產(chǎn)品標簽庫中并無備案。

▲表3-單硝酸異山梨酯片（10ｍｇ）RLD的NDC目錄檢索結(jié)果

▲圖2-Omnivium Pharmaceuticals 公司授權(quán)仿制藥單硝酸異山梨酯片的上市包裝圖

▲圖3-Lannett Company 公司授權(quán)仿制藥單硝酸異山梨酯片的上市包裝圖

美國橙皮書中的多源性處方藥會被分配相應(yīng)的TE評價代碼作為臨床藥品選擇的公共信息[4]。TE代碼具有2種基本類型，分別用首字母A和B表示，以區(qū)別不同的TE類別。首字母A表示美國FDA認為該產(chǎn)品與其他藥學(xué)等效的產(chǎn)品治療等效，如果不存在已知或可疑的生物等效性問題，根據(jù)劑型的不同，分別被指定為AA，AN，AO，AP或AT等；如果存在實際或可能的生物等效性問題，但已經(jīng)被充分的體內(nèi)（in vivo）或體外（in vitro）研究證明生物等效，則被指定為AB。首字母B表示美國FDA認為該產(chǎn)品與其他藥學(xué)等效的產(chǎn)品并非治療等效，這些產(chǎn)品一般存在實際或可能的生物等效性問題，尚未經(jīng)充分研究證明生物等效，根據(jù)劑型的不同，分別被指定為BC，BD，BE，BN，BP，BR，BS，BT，BX或B∗等。我國在遴選RLD時，并未要求對TE評價代碼進行考察。因此，目錄中某些RLD的代碼為B，可能影響生物等效性臨床試驗的成功率，引發(fā)仿制藥開發(fā)的風(fēng)險。我國RLD目錄中部分TE評價代碼為B的品種見表4。

表4-我國仿制藥 RLD 目錄中 T 評價代碼為 B的品種示例

REMS是根據(jù)2007年美國《食品藥品管理法修正案》（Food and Drug Administration Amendments Act，F(xiàn)DAAA）引入的一項藥品制約機制。根據(jù)FDAAA的要求，美國FDA在必要的情況下，可以要求制劑生產(chǎn)商通過REMS管理藥品和生物制品相關(guān)已知或潛在風(fēng)險，確保其效益大于風(fēng)險[12]。REMS涉及RLD，一般無法通過常規(guī)的銷售渠道獲得，RLD公司認為向仿制藥申請人提供充足的已上市RLD將違反REMS，從而限制其獲得足夠數(shù)量的RLD開展相關(guān)研究。因此，在REMS的執(zhí)行過程中會不同程度地影響到相關(guān)產(chǎn)品的市場可及性。2020年8月14日之前，REMS中共有15個品種（26個規(guī)格）已收載于我國仿制藥RLD目錄且僅有美國橙皮書來源，目前仍有12個品種（21個規(guī)格）僅有美國橙皮書來源（見表5）。

▲表5-收載于我國仿制藥RLD目錄且僅有美國橙皮書來源的REMS品種列表

GMP是從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，只有在符合GMP的條件下生產(chǎn)的藥品才可以上市銷售。RLD生產(chǎn)企業(yè)的GMP符合狀態(tài)是判斷和確定其產(chǎn)品質(zhì)量和可及性的重要依據(jù)和保證[13]。我國仿制藥RLD目錄中收錄的RLD也可能由于生產(chǎn)企業(yè)違反GMP的要求而被停止銷售，從而影響其市場可及性。根據(jù)2017年以來我國發(fā)布的不符合c檢查公告的情況，對可能受到影響的RLD進行了匯總，見表6。

▲表6-我國仿制藥RLD目錄中受GMP合規(guī)性影響的品種示例

2.6 亞硝胺類雜質(zhì)事件的影響

RLD的可及性也會受到某些突發(fā)事件的影響，如亞硝胺類雜質(zhì)事件。2018年6月，某些藥品被報道可能出現(xiàn)亞硝胺類雜質(zhì)，受到影響的品種共有5類：沙坦類、含二甲雙胍類、雷尼替丁類、利福平類和酒石酸伐尼克蘭片[14]。美國FDA和歐洲EMA均采取了相應(yīng)的控制策略，受到影響的品種可能面臨召回或撤市的風(fēng)險，從而在一定程度上影響了我國RLD的可及性。我國RLD目錄中可能受影響的品種匯總見表7。

▲表7-我國仿制藥RLD目錄中受亞硝胺類雜質(zhì)事件影響的品種匯總

2.7 RLD撤市的影響

RLD批準上市后，在其產(chǎn)品生命周期中，基于各種非安全性原因也會出現(xiàn)停售和撤市的情況，從而影響產(chǎn)品的可及性。我國RLD目錄中收錄的某些品種為國內(nèi)上市的原研藥品，但是這些藥品之后申請注銷藥品批準文號，在我國市場上不再可及，從而影響RLD的可及性。自2017年以來，我國共發(fā)布26批藥品注冊證書注銷的公告[15]，受到影響的RLD共計63個。部分受到影響的RLD見表8。