問題：有個項目原料藥和制劑NDA已獲批，因第一家原料藥的產能不足，找了第二家原料藥生產基地。現在第二家原料藥準備申報，質量研究和方法驗證的資料用的原來NDA那套（我們公司自己做的），第二供應商僅做了方法轉移，工藝轉移，工藝驗證這些，這種申報方法可以嗎？

針對分析方法，建議全套驗證，然后用于QC分析和放行。

對于第二供應商，方法可以不進行開發，但應通過原申請人了解和熟悉方法開發過程中遇到過的技術難點，然后通過方法的全驗證建立QC人員對物料和方法的知識認知，并生成注冊申報文件。

原料藥在國內屬于備案制，需要有本地化的研究數據和原場地的研究文件支持技術轉移成功，從而支持生成完整的申報文件。

IND相關問題

問題1：做方法學驗證，準確度試驗中，評價9個數據的回收率，置信區間怎么評估？

答：可以使用95%的置信區間進行評估。

問題2：異構體分析方法一定要做強制破壞實驗嗎？

答：異構體不做破壞實驗。

問題3：API的合成過程中，API有3步驟精制，粗品2需要加入粗品2的晶種（乙醇精制，為晶型II），粗品3和API需要加入API晶種進行精制（甲醇精制，為晶型I，優勢晶型），每個精制步驟都是溶解澄清后精制的，類似于這種工藝：

請問：1、粗品2晶種是否換為API晶種？2、是否會被要求API開展雜晶研究？3、粗品2在正常生產工藝中不作為中間體管理是否可以？

答：粗品2晶種換成晶型1可以，前提是有關物質不影響，粗品2可以過程控制有關物質，不用管晶型，畢竟不是目標產物，還需要溶解結晶的，API肯定得研究晶型含量。

問題4：IND申報，甲乙雙方簽訂共同開發合同和質量協議，乙為API生產商，并且乙作為本次IND申請人，制劑在甲生產的，這中間有什么法規指導么？乙是否要委托甲生產制劑，需要辦理什么手續？

答：與制劑生產商簽訂合同可以申報。

問題5：請問IND階段未定入標準的方法和檢測項，實際做了，是不是可以不放入注冊資料？

答：可以不放，準備好資料進行回答官方的問詢。

問題6：報IND，對于晶型研究這塊，如果我們有兩種晶型，我們是必須要在報IND之前就要對兩種晶型進行定量研究嗎？

答：IND階段不需要細致的研究，NDA前參考《化學仿制藥晶形研究技術指導原則》來評估研究。

問題7：近期有沒有報注冊標準補充申請的，在藥典升級不影響該項目的情況下，是否主動將2020版藥典改成2025版了？

答：可以在補充申請批準后遞交相應的評估，年報升版相應的版本。

問題8：項目目前處于一期臨床階段，還沒有寄臨床樣品， 之前生產臨床樣品后，分別放在2～8攝氏度和零下20攝氏度（當時也怕2-8不穩定），申報的儲藏溫度為2～8攝氏度，放置9個月后現在2～8攝氏度的樣品有個指標降到快接近臨界值了，零下20攝氏度的合格，可以用來做臨床嗎，如果可以的話需要做哪些補充試驗？

答：需要轉至使用零下20度的樣品進行臨床研究。監管方針對臨床研究首要考慮是安全性。

問題9：報化藥2.1，一定要進行pre-ind么、如果沒有進行任何溝通交流，模塊一1.6咋處理？目錄直接寫不適用？

答：不是必需。寫個風險自擔的說明。

問題10：我們有一個產品，臨床2期想要換膠囊殼（同一廠家，換大一號），是屬于中等變更還是微小變更？

答：評估一下對安全性的影響，膠囊殼尺寸大小一般不影響安全性，一般變更即可。

問題11：目前申報路線由三個手性中心的化合物做起始物料，到兩個手性中心的API,這樣操作可行么？

答：如果起始物料的來源是天然化合物還好，如L-薄荷醇，不是的話，那就比較麻煩了，起始物料都有7個異構體，要研究分析去向。可能起始物料選擇不合理。

NDA相關問題

問題12：有個項目原料藥和制劑NDA已獲批，因第一家原料藥的產能不足，找了第二家原料藥生產基地。現在第二家原料藥準備申報，質量研究和方法驗證的資料用的原來NDA那套（我們公司自己做的），第二供應商僅做了方法轉移，工藝轉移，工藝驗證這些，這種申報方法可以嗎？

答：不可行的。原料藥在國內屬于備案，需要有原場地的全套研究數據，然后進行申報。比如需要全套的方法驗證。

問題13：中等變更需要備案后實施，重大變更需要獲批后實施，“實施”應該怎么理解？是指必須在備案完成后或者批準后，才能使用這個變更去生產還是說可以先生產，保證產品生產日期在完成備案或批準之后？

答：中等變更備案會有公示，備案不需要行政審批，公示即代表可以實施；重變更需要進行審批和批準，批準后可以實施。

問題14：原料藥所用溶劑中可能有苯的殘留，這種情況下，在羅列原料藥可能雜質的時候，苯是一般列為基因毒性雜質嗎，而不是殘留溶劑？

答：歸位殘留溶劑一類溶劑，限度案基因毒性雜質控制。

問題15：制劑批件拿下來以后，是需進行哪些工作？比如一致性評價小藍標是怎么領取操作的

答：省局備案。

問題16：原料藥延長效期，廠家已備案成功（效期從1年延長到了2年），能適用于之前相同工藝生產的批次嗎？我們現在購買了一批原料藥，之前購買的時候，效期為1年，現在廠家已經將效期延長至2年，我們原來買的那批原料料藥（效期延長之前購買的），效期也能調整為2年嗎？

答：不能。效期延長備案之前生產的藥品效期僅能使用之前的批準效期。新備案成功的效期對于備案后生產的原料藥可用。

問題17：在批準通知書中的補充申請要求：是在NMPA業務應用系統中提交還是CDE的申請人之窗中提交呢？

答：CDE申請人之窗發起，補充申請報CDE，受理后國產繳費9.96萬元/進口繳費28.36萬元，進入技術審評。如果涉及質量標準的變更，還會收到注冊檢驗通知。

問題18：一個品種是原料藥，二部沒有收載，四部收載的，硫酸鹽限度，20版限度是0.05，25版的限度放寬至0.1，批準的注冊標準是向20版的限度靠齊的，那現在注冊標準可以通過中等變更備案將限度向25版一樣放寬嗎？

答：不行，二部是二部，四部是四部。并且現在CDE都要求質量標準寫清楚是二部還是四部

問題19：原料藥發補，放寬粗品中一個已知雜質的限度，屬于重大變更嗎？這個雜質在成品中也是按特定雜質進行控制，由3%放寬至5%。

答：雖然按照已上市化學藥品變更指南，這屬于重大變更。但是如果有雜質加標清除研究支持限度制定依據，也是有機會的。但如果審評期間發生重大變更，會要求撤回申請重新申報。

問題20：改良新藥，CDE讓補充制劑與國內外藥典標準對比，國內外藥典都沒有收載這個制劑怎么辦？

答：沒收載就說明情況，API如果收載建議對比一下有關物質方法。