【關鍵詞】境外生產化學藥品；進口藥品；注冊檢驗；樣品；標準物質；申報資料；共性問題；監管科學

新版《中華人民共和國藥品管理法》[1] 和《藥品注冊管理辦法》[2]構建了以人民為中心的藥品注冊管理體系[3-4]，隨著我國創新藥品上市進程的逐步加快，越來越多的境外生產化學藥品在中國獲批上市[5-6]。 注冊檢驗是境外生產化學藥品在中國境內上市的必要條件，根據審評需要，可由國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）啟動或由藥品注冊申請人（以下簡稱“申請人”）在審評受理前聯系檢驗機構啟動[7]，檢驗工作由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）組織口岸藥品檢驗機構實施[2]。 為了促進申請人、中檢院和口岸藥品檢驗機構注冊檢驗工作規范化水平的提升，中檢院制定發布了《藥品注冊檢驗工作程序和技術要求規范（ 試行）》2020年版（ 以下簡稱《 工作規范》）[8]，但在實際注冊檢驗工作中暴露的一些問題，制約了注冊檢驗工作的高效開展。

本文針對化學藥品注冊分類中境外生產的1類、2類和5類藥品，參照《工作規范》文件要求，結合工作實踐經驗，梳理總結共性問題，分析形成原因，提出有針對性的應對策略，以期幫助申請人規避常見問題，并為相關制度文件的修訂提供參考借鑒，提升注冊檢驗工作質量。 本文針對境外生產化學藥品的注冊檢驗（簡稱為“注冊檢驗”）工作進行研究。

1.境外生產化學藥品注冊檢驗工作程序和技術要求

《工作規范》 中附件1.2為化學藥品注冊檢驗用資料、樣品、標準物質和特殊試驗材料的具體要求，是申請人籌備注冊檢驗用材料的重要依據，也是檢驗機構進行資料審核的參考標準，以下將重點圍繞上述要求和申請程序等進行共性問題分析。

2.注冊檢驗共性問題分析

2.1.1 申請人填報的基本資料

根據注冊檢驗申報的流程，申請人會依次向藥審中心提交《注冊申請表》、獲得檢驗通知單或補充資料通知、在口岸藥品監督管理局獲得進口通關單、在中檢院進口藥品注冊檢驗平臺填報打印《境外生產藥品注冊檢驗登記證明網上確認表》（以下簡稱《網上確認表》）[9]，其中涉及藥品名稱、藥品生產廠家、包裝規格、批號等易出現問題的信息[10-11]，對應信息的一致性關系詳見表1。 需要注意的是《注冊申請表》作為藥品注冊工作的起始材料，其填報信息將作為后續工作的重要參考，應給予高度關注，同時《網上確認表》 作為注冊檢驗環節申請人信息自查和中檢院資料審核的重要文件，同樣應予以重視。

▲表1- 注冊檢驗用資料信息一致性對應表

藥品名稱、藥品生產廠、包裝規格的信息在國家藥品監督管理局（以下簡稱“國家藥監局”）網上辦事大廳藥品業務應用系統、中國國際貿易單一窗口、中檢院進口藥品注冊檢驗平臺均需申請人分別填報，因此應完全相同，即上述機構要求的《注冊申請表》、進口通關單和《網上確認表》中相關信息應一致。 在工作中發現存在資料中藥品生產廠不一致的情況，其主要原因為申請人在不同平臺填報時使用的生產廠家簡稱不同。 批號信息僅需在藥品通關和注冊檢驗時填報，因此進口通關單和網上確認表中的批號信息應一致，造成批號不一致的情況，多為申請人粗心填錯所致，如批號編制較復雜的原料藥，容易造成漏填部分信息或將字母“Ｏ”錯寫成數字“０”等。

2.1.2 質量標準和藥品通用技術資料

申請人申報的質量標準是檢驗機構開展注冊檢驗工作的唯一標準，藥品通用技術資料反映了質量標準檢驗開發的完整性、方法的可行性和質控指標的合理性。《工作規范》要求申請人提供按照現行版《中華人民共和國藥典》 格式整理的質量標準和起草說明，未強制要求檢驗方法必須采用《中華人民共和國藥典》收載的方法。

對于境外生產藥品，通常采用全球化的運營模式，使用全球統一的放行標準，檢驗方法多參考原研國家的藥典開發，其中存在的問題多集中在申報的質量標準注明按照《中華人民共和國藥典》制定，而方法驗證等藥學資料依據國外藥典研究，例如：各國藥典澄清度檢查法中濁度標準液的濁度級號、溶液的顏色檢查中標準比色液色號、重金屬檢查操作中酸的選擇、溶出度判定方法的不一致，以及含量均勻度的操作方法和判定標準不一致，使得質量標準與方法驗證材料不匹配，不同的檢驗方法以及不同的判定標準，造成了檢驗機構無法按照申報的質量標準報告檢驗結果[12-13]。 在實際工作中發現微生物相關檢驗項目此類問題也比較突出。 涉及微生物檢驗的項目主要為注射劑和無菌原料等無菌產品的無菌檢查，以及非無菌制劑和原料藥的微生物限度檢查，申請人提供的質量標準中微生物相關項目參考《中華人民共和國藥典》 四部1101無菌檢查法制定，其對應使用的應為中國醫學微生物菌種保藏管理中心（CMCC）供應的菌株，而方法驗證參考《美國藥典》等國外藥典開發，對應的應為美國典型菌種保藏中心（ATCC）供應的菌株，但目前《中華人民共和國藥典》和國外藥典就該問題還未協調一致，微生物檢驗用標準菌株尚未互認或對等收載[14]，無法對等使用相應菌種開展檢驗。 另一類造成不一致的原因多為翻譯錯誤所致。 如國外廠商提供的外文材料要求使用磷酸二氫鈉配制緩沖溶液作為溶出介質，而中文的質量標準錯誤地翻譯為了磷酸二氫鉀。又如將外文中磷酸鹽緩沖溶液配制方法的稱樣量由7.1ｇ錯誤地翻譯成了0.71g，導致緩沖液濃度降低10倍，這都極有可能使得檢驗數據無法真實反映藥品的溶出特性。 此外，還存在申報的質量標準有些檢項關鍵參數缺失、檢驗方法表達不清等現象，都將會影響注冊檢驗的開展。

為順利開展標準復核工作，中檢院在《境外生產藥品注冊檢驗資料目錄》中設計了“復核項目名稱”供申請人填寫。 對于申請復核項目的名稱，應依據申報的質量標準進行明確，對于發補檢驗的項目，其名稱應參照藥審中心補充資料通知中“質量標準”明確的項目名稱進行確定，即申請復核項目的名稱應與申報質量標準項目名稱以及補充資料通知要求的項目名稱一致，避免ｐＨ值、酸度、酸堿度的混用，以及甲磺酸烷基酯誤寫為甲磺酸烷基脂等問題的發生。

2.1.3 樣品出廠檢驗報告書 

《工作規范》要求申請人提供的送檢樣品出廠檢驗報告書應按申報質量標準檢驗，這樣不僅可以證明境外生產廠家對未來在中國上市的藥品具備相應的檢驗能力，保障藥品質量，也可方便口岸藥品檢驗機構對復核檢驗數據進行比對。 但部分申請人提供的出廠檢驗報告書采用內控方法或放行標準進行檢驗，所使用方法和限度與在中國申報的質量標準不一致，抑或是存在提供工藝驗證批的檢驗報告書與實際送檢樣品的批次不符等問題。

2.2.1 樣品的包裝和剩余效期

注冊檢驗工作不僅為了考查檢驗方法的可行性，為準確評估未來在中國上市藥品的質量，對送檢的樣品包裝和剩余效期同樣做出了要求。 《化學藥品注冊受理審查指南（試行）》[15]規定，在中國提交申報注冊時需提供境外藥品管理機構出具的允許該藥品上市銷售證明文件，即除1類新藥外，藥品在國內提出注冊檢驗申請前，應已在境外獲批上市，具備商業化規模生產能力，可以提供上市包裝樣品。 但在實際的工作中發現，存在樣品信息與注冊申請信息不一致的情況，具體表現為在上市申請或補充申請時，使用白盒樣品用于檢驗，還有在以更換生產廠家為目的提出補充申請時，提供原生產廠家樣品的情況。 在原料藥的注冊檢驗中，常見的問題是送檢樣品的直接接觸藥品包裝材料與申報的包裝材料不一致，《工作規范》允許在適當的條件下選用與申報相一致的包裝材料進行分裝后送樣，例如：申報的直接接觸藥品包材為聚乙烯袋，申請人應選擇相同材質的聚乙烯袋進行分裝，不宜更換成玻璃瓶或塑料瓶分裝樣品，以保證包裝材料對藥品的質量不會產生影響。 對于涉及微生物限度或無菌項目的，為了避免樣品污染，還應提供用于該檢項的獨立包裝樣品。

樣品的籌備期間，申請人還需重點關注送檢樣品的剩余效期。 《工作規范》規定樣品的有效期應距有效期末一般不少于2個注冊檢驗周期，對于同時進行樣品檢驗和標準復核的，應當不少于180個工作日，僅進行樣品檢驗的，應當不少于120個工作日。 在實際工作中了解到，申請人通常需從其他國家市場調運藥品或要求生產廠家生產新批次樣品用于注冊檢驗，調回已發往其他國家銷售的藥品，其時間往往是不可預計的，而對已經做好排產計劃的生產廠家提出新的生產需求，則需要等待更長時間。在實踐工作中曾出現申請人提出了泡罩包裝藥品的注冊申請，但實際提供了瓶裝樣品，待其重新準備好泡罩包裝樣品，時間已經過了1年之久。

2.2.2 樣品的送檢量

申請人在準備處方相同的液體制劑、半固體制劑（如軟膏、乳膏等）時，如審評中心沒有特殊的要求，存在有多種規格的，可按《工作規范》要求，根據具體情況確定一種規格的 ３ 批樣品和其他規格至少一批樣品進行檢驗。 例如：造影劑碘佛醇注射液存在 50 mL: 17.5 g(I),100 mL:35 g(I),50 mL: 16 g(I),100 m:32 g(I)等多種規格，在臨床使用時根據造影目的的不同，會選擇使用不同的劑量規格[16]，由于前后兩兩規格濃度相同，因此申請人可在前2種包裝規格中選擇一種送檢３批樣品，另外一種送檢1批，后2種包裝規格亦是如此。 此類情況在大輸液類品種中較為常見，如準備全部規格各 ３ 批樣品，易對申請人籌備樣品造成壓力，也會造成檢驗資源的浪[17]。

注冊檢驗用標準物質在有關物質和含量測定中發揮了重要的“標尺”作用[18]。 《工作規范》規定申請人應隨送檢樣品提供標準物質的檢驗報告書及相關研究資料，如果為中檢院、美國藥典委員會、歐洲藥典委員會等官方機構發布的標準物質，可提供檢驗報告書等材料。 如果為申請人自行標定的，還需提供結構確證、含量測定等研究資料，但若申請人提供的資料信息不全或賦值不準確，將無法準確反映檢驗結果。

與此同時，由于每種標準物質標定的時間可能不同，存在所有標準物質無法同時滿足剩余效期要求的可能，為滿足送檢要求，申請人可能會分批重新標定，造成互相等待的情況。 標準物質的剩余效期要求與樣品相同，但申請人多關注樣品而忽略標準物質，造成送檢時剩余效期已不滿足要求。

對于超出現行版《中華人民共和國藥典》 標準中使用和其他不易獲得的特殊實驗材料，包括檢驗所需使用的特殊色譜柱、特殊試劑等，申請人應同時送檢并提供必要的使用說明文件。 特別是對于一些已經停產或境內存有量較少的特殊儀器，申請人應提前做好調研溝通，確保檢驗機構具備相應儀器及配件，并提供特定型號的試劑耗材，評估不同廠家試劑對檢驗結果的影響，保證檢驗結果的準確性。

3.應對策略與建議

新版《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》 發布實施后，國家藥監局、中檢院、藥審中心配套發布了多項文件，對注冊檢驗的工作程序和技術規范都提出了具體要求。 建議監管部門加強工作要求培訓講解，持續收集匯總申請人常見問題并公示解答，指導申請人規范注冊檢驗工作。 申請人自身應及時跟蹤學習最新文件，加強業內交流，分享經典案例，掌握工作動態，做好內部培訓，提升注冊人員專業能力。

《工作規范》 是指導申請人規范準備注冊檢驗用資料、樣品和標準物質等材料的重要文件，也是中檢院執行審核工作的重要依據，其在規范注冊檢驗工作的同時，也為申請人提供了一個公平競爭的平臺。 隨著創新藥品全球同步研發申報等新情況的增多，《工作規范》已無法解決現階段注冊檢驗工作中出現的新問題、新矛盾。 建議加快《工作規范》的修訂工作，充分聽取申請人、行業協會、監管部門、審評機構、檢驗機構等相關單位在執行過程中發現的問題和提出的建議，在堅持“四個最嚴”基本要求的前提下，以有利于人民群眾用藥安全和服務藥品監管為目的，進一步優化程序[19]，探討從審評環節開始的信息化貫通、多渠道溝通交流以及科學制定送檢量等方面的可行性，以適應日益增長的全球同步研發現狀，滿足人民群眾的用藥需求。

關注申報資料、樣品和標準物質的一致性問題，提供符合要求的注冊檢驗用材料，是順利進入注冊檢驗環節的最快方法。 樣品和標準物質如存在問題，往往需要較長時間才可解決，考慮到跨國公司全球供貨的生產模式，建議申請人規劃好注冊檢驗申請的時間節點，提前做好樣品排產和標準物質標定工作，結合質量標準準備適宜的標準物質，如僅需進行系統適用性確認，可提供系統適用性溶液或混合標準物質，而需進行定量檢驗的，則應提供單獨組分的標準物質，保證剩余效期符合規定，同時充分考慮危化品等特殊試劑的運輸條件和備案要求。 對原料藥而言，建議根據品種的特性，選擇有資質和條件的實驗室進行分裝，避免濕度影響或微生物污染，保障樣品質量。

發補檢驗多為上市許可申請和補充申請審評中，藥審中心基于風險提出的質量標準單項復核或部分項目復核[20]。 建議申請人在制定質量標準前，做好充分的調研和質量研究工作，結合申報品種在各國藥典中的收載情況、ICH和藥審中心發布的指導原則等，統籌考慮《中華人民共和國藥典》 的特點，科學、完整、合理地制定質控項目和限度。 在開發檢驗方法時，還應考慮檢驗用儀器設備的適用性和耐用性，盡量選取普適性較好的通用型儀器，避免使用過時或停產的儀器。 同時建議申請人關注國際藥品研發動態和突發事件，如藥品基因毒性雜質事件等[21-23]，及時開展產品評估和方法開發，以便能夠高效應對品種的補充申請或發補檢驗。

如因發補需再次啟動檢驗的，建議申請人與藥審中心加強溝通，在明確檢驗項目后向中檢院提出注冊檢驗申請，在此期間，申請人應盡快確認已有技術資料能否支撐發補檢驗開展。 一方面，如需建立新質控項目或開發新檢驗方法的，應關注發補時限，在規定的時限內完成新方法的開發；另一方面，在開展發補檢驗時，申請人仍需按照《工作規范》 要求，準備注冊檢驗用資料、樣品和標準物質，特別需要注意的是，發補檢驗用樣品的自檢報告書，應按發補要求采用新方法出具，而非按照原檢驗方法和限度要求進行檢驗。