背景

 

由于公告機(jī)構(gòu)（NB）數(shù)量不足，歐盟委員會認(rèn)為IVDR法規(guī)延期有助于避免體外診斷醫(yī)療器械，特別是高風(fēng)險類IVD產(chǎn)品的市場供應(yīng)中斷。所以今年年初歐盟理事會發(fā)布了2024/0021 (COD) 關(guān)于（EU）2017/746再次延期的提案，在此提案中IVDR過渡期截止日期更新如下：

體外診斷器械制造商應(yīng)盡早向公告機(jī)構(gòu)提交IVDR認(rèn)證申請并盡快簽訂書面認(rèn)證協(xié)議。需要注意的是，IVDR認(rèn)證過程涉及諸多關(guān)鍵環(huán)節(jié)，需謹(jǐn)慎對待。近日歐盟公告機(jī)構(gòu)小組TEAM-NB發(fā)布的IVDR 認(rèn)證流程共識文件（以下簡稱共識文件）。該共識文件梳理了整個IVDR證書申請的完整流程，并詳細(xì)說明了每個流程需要提交的基本信息或關(guān)鍵考量因素。接下來，我們摘抄了該共識文件的關(guān)鍵內(nèi)容，幫助制造商更好地理解IVDR認(rèn)證的步驟和要求。

 

適用范圍

 

本文件適用于處于IVDR法規(guī)過渡期，在IVDD指令下已獲得CE認(rèn)證的遺留產(chǎn)品以及首次進(jìn)入市場需要申請CE認(rèn)證的新產(chǎn)品，不適用于IVDR法規(guī)Article16規(guī)定的進(jìn)口商、分銷商或其他供應(yīng)鏈中的第三方因特定情況申請CE認(rèn)證和IVDR法規(guī)附錄VII規(guī)定的NB證書到期后的續(xù)證申請。

 

IVDR法規(guī)下CE認(rèn)證階段

 

IVDR法規(guī)下CE認(rèn)證過程主要包括8個活動，涵蓋了申請前階段，正式申請階段以及申請后階段。接下來我們就具體看一下這8個活動的內(nèi)容。

 

1.初次聯(lián)系及預(yù)申請?zhí)峤?/span>

 

這是制造商就體外診斷醫(yī)療器械CE認(rèn)證首次與NB聯(lián)系。IVD器械生產(chǎn)商或其歐代可以通過口頭、電子郵件或在NB官網(wǎng)在線填寫表單，向NB提出符合性評估申請。同時IVD器械生產(chǎn)商或其歐代需向NB提供相應(yīng)的資料，以便NB評估符合性評估服務(wù)的報價。

 

2.申請前審查和報價流程

 

NB對基本資料進(jìn)行初步核查，以確認(rèn)器械是否屬于IVDR的監(jiān)管范疇，以及器械分類是否準(zhǔn)確。

 

基于制造商提交的信息（如生產(chǎn)場所、分包商/供應(yīng)商、產(chǎn)品信息等），NB將向制造商或其歐代提供符合性評估服務(wù)的報價。NB可以要求制造商或其歐代提供額外信息或澄清以確保報價的準(zhǔn)確性。如果預(yù)申請中的信息發(fā)生變更或產(chǎn)生了可能影響原報價的額外信息，該報價可在后續(xù)階段（如申請審查或符合性評估的后續(xù)階段）經(jīng)制造商同意后進(jìn)行修改。有些NB會在報價中附上合同模板及合同條款，而有些NB則在申請文件完整提交后提供合同模板及合同條款。

 

3.提交正式申請

 

如果制造商接受NB提供的報價并打算繼續(xù)認(rèn)證流程，他們應(yīng)至少向NB提交以下申請資料：

 

（1） 根據(jù)IVDR法規(guī)Annex IX §2.1 or Annex XI §3.1提交的質(zhì)量管理體系評估文件，有些NB可以提供補(bǔ)充檢查清單以協(xié)助制造商提交上述文件。

 

（2） 對于B類、C類和D類器械，需提交符合Annex IX第二章4.2部分要求的技術(shù)文件。

 

（3）對于用于自測或近患者檢測的B類、C類和D類器械，申請文件還應(yīng)包括Annex IX第二章5.1（b）小節(jié)要求的設(shè)計和性能相關(guān)的文件。

 

（4）對于伴隨診斷（CDx），申請文件還應(yīng)包括Annex IX 第二章5.2 (b)小節(jié)規(guī)定的設(shè)計相關(guān)的文件。

 

（5） 對于D類產(chǎn)品，可能需要提供額外文件證明滿足歐洲參考實驗室（EURL）的特殊審查要求。

 

NB 可能要求制造商在申請文件中提供技術(shù)文件的全部內(nèi)容、部分內(nèi)容或摘要以獲取足夠的信息，進(jìn)而評估或確認(rèn)申請產(chǎn)品是否屬于IVD器械、器械分類以及所選擇的符合性評估程序是否合適以及制定相應(yīng)的符合性評估計劃。

 

注：基于“與 EU 2024/1860 相關(guān)的問答文件中的指導(dǎo)”，對于IVDD遺留產(chǎn)品，他們的IVDR 申請無需包含完整技術(shù)文件。然而制造商需提交一份技術(shù)文件提交計劃，以便NB評估或確認(rèn)申請產(chǎn)品是否屬于IVD器械、分類以及所選擇的符合性評估程序是否合適。如有必要NB可能需要有關(guān)遺留器械過渡到IVDR的額外信息，如器械預(yù)期用于取代遺留器械，制造商需提供充分的申請材料以便NB能夠提供準(zhǔn)確的報價并完成申請審查流程。

 

4.合同/書面協(xié)議及申請審查

 

在正式申請?zhí)峤缓螅琋B將向制造商提供合同文件。雙方簽署合同后，書面協(xié)議即生效，NB隨后根據(jù)制造商提供的文件啟動申請審查流程。

 

NB的申請審查至少包括以下要素：

 

（a）核查申請文件是否符合相關(guān)符合性評估程序的要求;

 

（b）核實申請產(chǎn)品作為IVD醫(yī)療器械的資格及其相應(yīng)分類;

 

（c）確認(rèn)申請人選擇的符合性評估程序是否適用;

 

（d） NB是否具有評估申請產(chǎn)品的能力;

 

（e） NB是否具備充足且適當(dāng)?shù)馁Y源。

 

基于申請審查，NB將決定是否接受申請或拒絕申請（僅在簽訂合同后）。拒絕申請會通過EUDAMED或其他替代方式（如EUDAMED尚未啟用）給出通知。同樣，若制造商在此階段決定撤回申請，NB有義務(wù)通過EUDAMED或其他替代方式（如EUDAMED尚未運作）通知撤回申請。如果制造商希望在原申請及相關(guān)書面協(xié)議中增加新產(chǎn)品，制造商應(yīng)向NB提交新的申請。如果制造商希望對已提交給NB的申請進(jìn)行修改，應(yīng)聯(lián)系NB討論修改是否被允許、修改的提交流程以及對現(xiàn)有申請可能產(chǎn)生的影響。

 

5.符合性評估

 

在接受了正式申請并簽署書面協(xié)議后，NB將對申請進(jìn)行審查，并制定符合性評估計劃，包括針對每個項目開展的符合性評估活動，必要時包括物理、實驗室或其他測試。符合性評估活動的選擇取決于產(chǎn)品的分類及所選定的符合性評估程序。NB將通知制造商計劃開展所需符合性評估活動的時限。接下來我們看一下每種類別產(chǎn)品的符合性評估活動：

 

A類器械：

 

普通A類IVD器械無需NB介入審核，無菌A類IVD器械需要NB進(jìn)行符合性評估，對于此類器械NB的介入僅限于對建立、維持和確保無菌條件相關(guān)方面的審核。

 

B類、C類和D類器械：

 

B類、C類和D類IVD器械的符合性評估包括質(zhì)量管理體系（QMS）審核、技術(shù)文件評估（TDA）以及根據(jù)所選符合性評估路徑確定的產(chǎn)品測試。除上述內(nèi)容外，根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)可能需要進(jìn)行特定的額外程序/流程，例如與主管當(dāng)局的咨詢。根據(jù)IVDR Article 48 (6)，某些D類器械可能需要專家介入，以評估制造商提供的性能評估報告。若歐盟參考實驗室(URLs)已被指定，URLs必須根據(jù)IVDR 法規(guī)Article 48(5)的要求驗證制造商的性能宣稱及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的符合情況。此外，根據(jù)IVDR法規(guī) Article 50 (1)的要求，在授予D類產(chǎn)品證書后，NB應(yīng)通過EUDAMED（如系統(tǒng)功能可用）或在EUDAMED功能可用前通過歐盟委員會平臺CIRCABC通知主管當(dāng)局。

 

伴隨診斷（CDx）器械也需要咨詢由成員國根據(jù)Directive 2001/83/EC或歐洲藥品管理局（EMA）指定的主管當(dāng)局。有關(guān)這些程序的更多詳細(xì)信息，請參見下文的“特定程序”部分。

 

對于質(zhì)量管理體系（QMS）評估，NB會進(jìn)行制造商的現(xiàn)場進(jìn)行審核，必要時還可對制造商的供應(yīng)商和分包商的進(jìn)行現(xiàn)場審核，NB 將評估制造商的質(zhì)量管理體系是否符合法規(guī)要求。如果申請中包含一種或多種無菌產(chǎn)品，部分NB可能不在質(zhì)量管理體系對這些內(nèi)容進(jìn)行審核，而是選擇進(jìn)行單獨的微生物學(xué)審核。NB在審核結(jié)束后出具質(zhì)量管理體系審核報告，記錄審核發(fā)現(xiàn)，并根據(jù)審核結(jié)果決定是否發(fā)放證書。若審核過程中發(fā)現(xiàn)重大不符合項，制造商需在規(guī)定時限內(nèi)予以全面整改，NB在后續(xù)審核中核實整改內(nèi)容，并根據(jù)最終審核結(jié)果決定是否發(fā)放證書。

 

IVD器械的技術(shù)文件由NB 根據(jù)IVDR法規(guī) Annex II和Annex III中規(guī)定的要求進(jìn)行評估，具體如下：

 

-對于D類器械、伴隨診斷（CDx）以及用于自測或近患者檢測的IVD器械，每個產(chǎn)品的技術(shù)文件都要評估。

 

-對于專業(yè)用途的B類和C類IVD器械（近患者檢測產(chǎn)品除外），采用抽樣方式進(jìn)行技術(shù)文件評估。抽樣原則依據(jù)MDCG 2019-13的要求，NB可應(yīng)要求提供抽樣說明。

 

需特別注意，NB在評估過程中必須考慮任何適用的通用規(guī)范、MDCG指導(dǎo)文件、最佳實踐文件及協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，即使制造商未聲稱符合這些要求。例如，如果制造商不使用相關(guān)的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，而選擇內(nèi)部測試方法來證明符合特定的一般安全和性能要求，NB可要求制造商提供采用內(nèi)部測試方法的合理依據(jù)。

 

NB可要求多位專家介入技術(shù)文件評估，以確保技術(shù)文件評估由具備相關(guān)領(lǐng)域相關(guān)專業(yè)知識的技術(shù)人員進(jìn)行。這可能包括但不限于微生物學(xué)家、臨床醫(yī)生、統(tǒng)計學(xué)家、毒理學(xué)家、藥品專家、動物/人類衍生品專家、軟件專家等。

 

NB會出具技術(shù)文件評估報告（TDAR）和性能評估報告（PEAR），記錄其評估結(jié)果（有時TDAR和PEAR會合并為一份），以及外部咨詢的意見、任何發(fā)現(xiàn)的問題，并基于這些發(fā)現(xiàn)決定是否頒發(fā)CE證書。

根據(jù)NB采用的評估模式，不符合要求的差距情況可能被記錄為不符合項。制造商必須提供糾正和預(yù)防措施計劃（CAPA）并采取措施解決不符合項。根據(jù)發(fā)現(xiàn)問題的性質(zhì)、嚴(yán)重程度和復(fù)雜性以及需要采取的行動，NB在提出認(rèn)證建議前可能要求進(jìn)行額外審核/評估。如果所選符合性評估路徑包含IVDR 法規(guī)Annex X中規(guī)定的型式檢驗，則NB將根據(jù)Annex X的要求對產(chǎn)品進(jìn)行額外測試。

 

特定程序

 

除上述質(zhì)量管理體系（QMS）審核、技術(shù)文件評估和測試外，根據(jù)產(chǎn)品分類及其他功能/特性，可能還需要額外考慮下表中一個或多個特定程序

產(chǎn)品類型	額外的程序
D類器械	對于屬于指定歐盟參考實驗室（EURL）范圍內(nèi)的D類器械的性能驗證，可能出現(xiàn)以下兩種情況： 1.  對于所有自2024年10月1日起向NB提交正式申請的D類器械，NB有義務(wù)聯(lián)系適當(dāng)?shù)腅URL, 就D類產(chǎn)品的性能驗證開展咨詢活動。在符合性評估過程中，NB應(yīng)要求EURL通過實驗室測試驗證制造商聲稱的性能以及適用的通用規(guī)范的符合性，或符合制造商選擇的其他解決方案，以確保產(chǎn)品達(dá)到至少相當(dāng)?shù)陌踩院托阅芩健?/span> EURL進(jìn)行的實驗室測試特別側(cè)重于使用最佳可用參考材料的分析和診斷靈敏度。EURL在60天內(nèi)提供科學(xué)意見。如果歐盟參考實驗室的科學(xué)意見為否定性結(jié)論時，NB可能無法向制造商發(fā)放歐盟技術(shù)文件評估證書。 2.  對于2024年10月1日之前提交正式申請的D類器械，將在續(xù)期前進(jìn)行性能驗證。 對于不在指定EURL范圍內(nèi)的D類器械，NB仍可決定根據(jù)IVDR 法規(guī)Annex IX第3.4和4.3章節(jié)或Anne X第3（f）和（g）章節(jié)進(jìn)行物理、實驗室或其他測試。
D類器械，沒有通用規(guī)范，并且首次申請CE認(rèn)證	IVDR法規(guī)第48（6）條和Annex IX第5.1節(jié)或Annex X 3（j）規(guī)定的性能評估咨詢程序（PECP）適用于此類產(chǎn)品。對于此程序NB在收到制造商提供的性能評估報告（PER）及最新版說明書后五天內(nèi)，將其發(fā)送給歐盟委員會指定的專家小組。由于向?qū)＜倚〗M提交PER的時限緊張，NB將跳過詳細(xì)評估環(huán)節(jié)，直接將 PER轉(zhuǎn)發(fā)給專家小組。此外，專家小組咨詢是一個單向過程，這意味著后面沒有機(jī)會再提交任何其他信息。因此，PER必須盡可能全面準(zhǔn)確。 專家小組在收到PER后60個自然日內(nèi)提供科學(xué)意見。NB在其認(rèn)證決策過程中應(yīng)適當(dāng)考慮專家小組的意見。
D類器械測試計劃的驗證	對于D類器械，在符合性評估的性能評估階段，無論性能驗證活動是由指定的EURL執(zhí)行還是僅由NB通過替代方式執(zhí)行都需要制定產(chǎn)品批標(biāo)準(zhǔn)以便制定產(chǎn)品批測試計劃，進(jìn)而在證書頒發(fā)后進(jìn)行產(chǎn)品批驗證活動。
D類器械的變更	如果制造商計劃進(jìn)行影響性能和/或預(yù)期用途的重大變更，公告機(jī)構(gòu)將對計劃的變更進(jìn)行評估，并決定是否需要進(jìn)一步評估，以及是否需要咨詢EURL
伴隨診斷器械	根據(jù)IVDR 法規(guī)Annex IX第5.2節(jié)或Annex X（k）的規(guī)定，對于伴隨診斷器械，NB應(yīng)啟動與成員國主管當(dāng)局或歐洲藥品管理局（EMA）的咨詢程序。如果該藥物屬于第726/2004號指令（EC）的范圍，則上述咨詢程序必須與歐洲藥品管理局（EMA）進(jìn)行咨詢程序。在該程序中，主管當(dāng)局或EMA會就器械與相關(guān)藥品的適用性發(fā)表科學(xué)意見。 根據(jù)IVDR法規(guī)Annex IX第二章第5.2節(jié)或Annex X（k）的要求，NB需向國家藥品監(jiān)督管理局或EMA提交產(chǎn)品使用說明書（IFU）草稿和安全和性能總結(jié)（SSP）草稿。 此外，NB應(yīng)在向EMA提交科學(xué)意見請求前，至少提前3個月提交“提交意向書”。所咨詢的藥品監(jiān)督管理局應(yīng)在收到所有必要文件后，在規(guī)定的時間內(nèi)向公告機(jī)構(gòu)提供意見。在決定是否授予證書時，NB會適當(dāng)考慮這一科學(xué)意見，并將其決定告知被咨詢的主管當(dāng)局。   當(dāng)計劃進(jìn)行重大變更，且該變更會影響器械的性能和/或預(yù)期用途和/或其相對于藥品的適用性時，公告機(jī)構(gòu)將評估該變更，并決定是否需要根據(jù)IVDR法規(guī)第48條進(jìn)行新的符合性評估，或者僅需簽發(fā)歐盟技術(shù)文件評估證書的補(bǔ)充文件即可。在后一種情況下，NB應(yīng)征求所咨詢的藥品管理局的意見，以確認(rèn)該器械與藥品的適用性。咨詢的藥品監(jiān)督管理局應(yīng)在收到有關(guān)變更的所有必要文件后30天內(nèi)給出意見。歐盟技術(shù)文件評估證書的補(bǔ)充文件應(yīng)按照IVDR法規(guī)第5.1節(jié)(f)項的規(guī)定予以簽發(fā)。

 

6.最終審核和結(jié)果

 

當(dāng)所需的符合性評估活動完成后，NB 將根據(jù)評估活動的結(jié)果和建議，進(jìn)行最終審核并作出決策，決定是否頒發(fā)CE證書。最終審核由未參與該產(chǎn)品符合性評估活動的人員完成。最終審核過程將會驗證以下內(nèi)容：

 

-用于決策的報告和支持性文件（包括在評估過程中發(fā)現(xiàn)的不符合項的處理情況）在其申請范圍內(nèi)是完整且充分的；

 

-是否存在任何未解決的不符合項導(dǎo)致無法頒發(fā)證書。

 

決策過程綜合考慮最終審查建議、評估文件和其他相關(guān)附加信息，以判定產(chǎn)品是否符合IVDR法規(guī)的要求，進(jìn)而決定是否頒發(fā)CE證書。在決策過程中，還應(yīng)考慮上市后監(jiān)督計劃的充分性，包括PMPF計劃，以及如需進(jìn)一步審查時應(yīng)設(shè)定的具體里程碑，或認(rèn)證所需定義的特定條件和要求。

 

7.證書發(fā)放

 

若決策流程最終確定頒發(fā)CE證書，NB 將根據(jù)適用符合性評估路徑簽發(fā)證書，證書將在歐盟醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫（EUDAMED）系統(tǒng)全面運作后上傳至該系統(tǒng)。

 

8.監(jiān)督

 

在初次認(rèn)證完成后，NB 將制定為保持證書有效性所需的監(jiān)督活動。NB應(yīng)持續(xù)更新其監(jiān)督計劃，該計劃包括對制造商的年度質(zhì)量管理體系（QMS）審核，在適當(dāng)時也包括對相關(guān)分包商/供應(yīng)商的審核，評估定期安全更新報告（PSURs），驗證安全性能總結(jié)(SSPs)。對B 類和C類器械的技術(shù)文件進(jìn)行抽樣評估，評估警戒數(shù)據(jù)以及進(jìn)行突擊審核。

 

NB需至少每12個月對制造商進(jìn)行一次質(zhì)量管理體系監(jiān)督審核，以確保制造商持續(xù)維護(hù)其已獲認(rèn)證的質(zhì)量管理體系。監(jiān)督活動可能包括由NB執(zhí)行或在其見證下由制造商執(zhí)行的物理、實驗室或其他測試。除對制造商的審核外，在適當(dāng)情況下可對分包商/供應(yīng)商進(jìn)行審核。

 

對于專業(yè)使用的B類和 C類器械，NB將根據(jù)MDCG 2019-13指導(dǎo)原則的要求制定技術(shù)文件評估抽樣計劃，以確保每年對初始認(rèn)證的器械組或類別中的具有代表性的器械進(jìn)行技術(shù)文件評估。

 

在證書簽發(fā)后，NB每五年至少進(jìn)行一次突擊審核，審核可在制造商的場所或其關(guān)鍵分包商/重要供應(yīng)商的場所進(jìn)行。

 

根據(jù)IVDR法規(guī)Article 84(2)的要求，制造商必須向其NB提交器械警戒報告。NB須評估警戒數(shù)據(jù)并采取適當(dāng)?shù)男袆樱ㄩ_展原因明確的審核、文件審查或更新技術(shù)文件抽樣計劃以調(diào)整所抽取器械的順序等，包括評估這些數(shù)據(jù)是否對已簽發(fā)的證書產(chǎn)生影響。

 

制造商必須按照IVDR法規(guī)Article 81和Article 29中規(guī)定的更新頻率，為D類和 C類器械編制定期安全更新報告（PSUR）和安全與性能摘要（SSP）。D類器械的PSUR，制造商需至少每年一次提交給其NB。NB需對這些報告進(jìn)行評估，并在發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中存在任何問題時采取適當(dāng)?shù)拇胧?/span>

 

對于C類器械，公告機(jī)構(gòu)應(yīng)驗證至少一個其已頒發(fā)歐盟認(rèn)證的器械的PSUR。此項驗證可在歐盟質(zhì)量管理體系（QMS）證書及歐盟技術(shù)文件評估（TDA）證書的定期監(jiān)督或更新過程中進(jìn)行。SSP必須由參與符合性評估的NB進(jìn)行驗證，并通過EUDAMED系統(tǒng)向公眾公開。驗證后的SSP由NB在證書注冊時上傳至EUDAMED系統(tǒng)，并確保其內(nèi)容在EUDAMED中保持最新狀態(tài)（如系統(tǒng)功能可用）。

 

制造商還需建立相應(yīng)流程，在計劃對質(zhì)量管理體系（QMS）或器械進(jìn)行重大變更時通知NB，通知要求取決于所采用的符合性評估路徑。公告機(jī)構(gòu)須對所提出的變更進(jìn)行評估，確認(rèn)在變更后質(zhì)量管理體系或器械的設(shè)計仍符合IVDR法規(guī)的要求，并將評估結(jié)果通知制造商。根據(jù)變更的性質(zhì)，公告機(jī)構(gòu)可能需要開展額外的符合性評估活動，例如質(zhì)量管理體系審核或技術(shù)文件評估，以支持對變更的批準(zhǔn)。

 

制造的class D產(chǎn)品批量驗證

 

依據(jù)IVDR法規(guī)Article 48及Annex VII第4.5.3節(jié)的要求，公告機(jī)構(gòu)（NB）負(fù)責(zé)驗證已生產(chǎn)的D類器械批次的符合性。該驗證基于對制造商的質(zhì)量控制放行數(shù)據(jù)以及在符合性評估過程中建立的批次測試計劃，以及EURL的相關(guān)檢測結(jié)果（如可獲得）。

 

為驗證所生產(chǎn)的D類器械的符合性，制造商必須對每一批次的器械進(jìn)行測試（質(zhì)量控制放行），完成檢測后制造商應(yīng)立即將相關(guān)檢測報告提交給NB。此外，制造商還需向EURL（如已指定）提供所生產(chǎn)批次的樣品。EURL將進(jìn)行獨立檢測，并將其檢測結(jié)果告知NB。

 

公告機(jī)構(gòu)需記錄其對制造商數(shù)據(jù)和EURL檢測結(jié)果（如適用）的評估結(jié)論。NB應(yīng)在收到樣品后30個自然日內(nèi)，向制造商通報該批次批準(zhǔn)或拒絕的決定。完成上述驗證程序后，除非NB在約定時限內(nèi)通知制造商其他決定，否則制造商方可將D類器械投放市場。