1.前言

外周動(dòng)脈疾病（peripheral arterial disease，PAD）是僅次于冠心病和腦卒中的第三大血管疾病。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)自然人群中PAD患病率為3.08%。 PAD 不僅可降低患者的生活質(zhì)量，且增加卒中、心肌梗死等心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如得不到及時(shí)治療，可能會(huì)導(dǎo)致截肢、死亡等事件的發(fā)生。下肢動(dòng)脈疾病（lower extremity arterial disease，LEAD）是PAD 最常見的一種類型。為了有效治療LEAD，藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）、藥物涂層支架（drug-eluting stent，DES）等產(chǎn)品在近年相繼上市。其中，已上市的 DCB 產(chǎn)品涂層所含藥物基本都是紫杉醇。研究表明，紫杉醇可以抑制大動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，且可防止球囊血管成形術(shù)后血管內(nèi)新生內(nèi)膜的形成。球囊或支架表面的紫杉醇涂層與血管壁接觸后可轉(zhuǎn)移至血管壁，進(jìn)而預(yù)防再狹窄。

但是，紫杉醇 DCB和DES用于股腘動(dòng)脈時(shí)，可能會(huì)增加患者晚期死亡的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó) FDA就此相繼發(fā)布三次警示并召開了一次專家會(huì)議，而各類心血管介入國(guó)際會(huì)議也對(duì)此進(jìn)行了多次報(bào)告。雖 然目前對(duì)于紫杉醇DCB和DES的風(fēng)險(xiǎn)尚無定論，紫杉醇涂層器械是否會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)期死亡率增高，以及發(fā)生的原因均尚未形成共識(shí)，但仍提示監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng) 提高警惕，在產(chǎn)品上市前進(jìn)行謹(jǐn)慎、科學(xué)的審評(píng)。本文對(duì)外周血管用紫杉醇 DCB 產(chǎn)品安全性相關(guān)的技 術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，為該類產(chǎn)品上市前的安全性評(píng)價(jià)提供思路。

2.國(guó)內(nèi)審批進(jìn)展

截止至2021年7月，我國(guó)已批準(zhǔn)上市適用于股腘動(dòng)脈的紫杉醇 DCB 產(chǎn)品如表1所示，其中國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品4個(gè)， 進(jìn)口產(chǎn)品1個(gè)藥物劑量密度為3 μg/mm2 右。考慮到該類產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性和有效性，批準(zhǔn)注冊(cè)時(shí)要求上市后繼續(xù)開展臨床研究，并對(duì)于微粒相關(guān)的不良事件如遠(yuǎn)端栓塞提出了特別關(guān)注。注冊(cè)證編號(hào)為國(guó)械注準(zhǔn) 20203030986 的產(chǎn)品可用于腘下動(dòng)脈，要求對(duì)其上市后進(jìn)行臨床研究且至少隨訪5年。

3.實(shí)驗(yàn)室研究

DCB 是球囊擴(kuò)張導(dǎo)管與紫杉醇藥物涂層相結(jié)合的藥械組合產(chǎn)品。對(duì)于球囊擴(kuò)張導(dǎo)管類產(chǎn)品，首先應(yīng)符合強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) YY0285.1 《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性 使用 無 菌 導(dǎo) 管 第 1 部 分 ： 通用要求 》和 YY0285.4 《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用無菌導(dǎo)管 第 4 部分：球囊擴(kuò)張導(dǎo)管》的相關(guān)要求。 其次，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布實(shí)施了《球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審 查指導(dǎo)原則》，建議在 DCB 的設(shè)計(jì)開發(fā)中參考上述標(biāo)準(zhǔn)和指南。最后，由于 DCB 中含有紫杉醇涂層，還應(yīng)對(duì)涂層的相關(guān)性能進(jìn)行設(shè)計(jì)驗(yàn)證，建議對(duì)紫杉 醇鑒別、涂層外觀、紫杉醇含量和均勻性、雜質(zhì)、紫 杉醇體外釋放、 紫杉醇在球囊上的分布均勻性、微粒數(shù)量、微粒定性分析等項(xiàng)目進(jìn)行深入的實(shí)驗(yàn)室研究。結(jié)合DCB的遠(yuǎn)期安全性風(fēng)險(xiǎn)提示，建議重點(diǎn)關(guān)注微粒和體外藥物釋放項(xiàng)目；

3.1 微粒

紫杉醇涂層 DCB 在血管內(nèi)到達(dá)靶病 變前以及球囊擴(kuò)張過程中會(huì)因涂層脫落產(chǎn)生微粒，未進(jìn)入血管壁的微粒可能會(huì)導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)遠(yuǎn)端栓塞。因此，體外模擬評(píng)估產(chǎn)品微粒脫落水平非常重要。 Petersen 等的研究表明，球囊涂層為紫杉醇和十六烷基吡啶水楊酸（1∶1）的 DCB 產(chǎn)生大于10 μm 和 25μm 的微粒數(shù)量分別為 21 980 粒和 2748 粒。 宋精忠等自制紫杉醇 DCB 產(chǎn)品（3 mm×40 mm）的體外微粒測(cè)試結(jié)果為，大于 10 μm、25 μm、50 μm 和 100 μm 的微粒數(shù)分別為 92 485 粒、12 060 粒、 2539 粒和 176 粒； 另一種涂層配方的紫杉醇 DCB 產(chǎn)品大于 10 μm、25 μm、50 μm 和 100 μm 的微粒數(shù) 分別為 90 757 粒、12 129 粒、2440 粒和 174 粒；兩種產(chǎn)品采集到的最大微粒粒徑分別為 348.1 μm 和 438.7μm。 FDA 已批準(zhǔn)的紫杉醇 DCB（6 mm×80 mm） 微粒測(cè)定結(jié)果如表 2 所示。 根據(jù)《中國(guó)藥典》對(duì)靜脈用注射劑中不溶性微粒大小及數(shù)量的要求，采用光阻法測(cè)定時(shí)，≥10 μm 的微粒不超過 6000 粒， ≥25 μm 的微粒不超過 600 粒。雖然不同研究者采 用的方法不同，但測(cè)定結(jié)果均顯示紫杉醇 DCB 產(chǎn) 生的微粒數(shù)量不符合藥典要求。

DCB 脫落的微粒包括兩種： 一是產(chǎn)品自身產(chǎn)生微粒，即球囊表面的藥物涂層在產(chǎn)品輸送、擴(kuò)張、 回撤過程中脫落產(chǎn)生的微粒，主要包括藥物和載體；另一種是生產(chǎn)過程中引入的不溶性微粒。紫杉醇為脂溶性藥物，可在組織蛋白質(zhì)環(huán)境中溶解。DCB 脫落的微粒在排除藥物和載體后的不溶性微粒應(yīng)能符合《中國(guó)藥典》對(duì)靜脈用注射劑中不溶性微粒大小及數(shù)量的要求，或者符合 GB8368 對(duì)微粒 污染的要求；同時(shí)，還應(yīng)對(duì)禁止出現(xiàn)的最大粒徑進(jìn)行研究。基于當(dāng)前的涂層技術(shù)，紫杉醇 DCB 產(chǎn)生的 微粒數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)注射劑中不溶性微粒的要求，但因?yàn)橹苄宰仙即荚谘h(huán)血液中有溶解的趨勢(shì)，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能不能如實(shí)反映體內(nèi)的情況，所以僅評(píng)估微粒總數(shù)不足以判定產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性，需結(jié)合動(dòng)物試驗(yàn)、臨床研究中遠(yuǎn)端栓塞相關(guān)數(shù)據(jù)以及 同類產(chǎn)品的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

3.2 體外藥物釋放

體外藥物釋放研究在血管模型中進(jìn)行推送、球囊擴(kuò)張、球囊卸壓、回撤，測(cè)定各步驟釋放的藥量以及殘留藥量，進(jìn)而評(píng)估進(jìn)入體內(nèi)以及血管壁的藥量，得出藥物利用率。DCB需要在球囊擴(kuò)張時(shí)釋放足量的藥物且藥物能進(jìn)入血管壁，要求輸送、回撤過程的藥物損失以及球囊上殘留的藥物盡可能少。

Kelsch 等將紫杉醇 DCB 模擬推送后在攪動(dòng)的血液中浸泡 1 min，測(cè)得涂層中含尿素的紫杉醇 DCB 藥物損失量為26%，涂層中含碘普羅胺的紫 杉醇 DCB 藥物損失量為 36%。 Seidlitz 等用海藻酸鈣凝膠管模擬靶血管，發(fā)現(xiàn)球囊擴(kuò)張 1 min 后進(jìn)入血管壁的紫杉醇為 45%。Petersen 等用硅膠管 模擬靶血管， 球囊通過介質(zhì)為水的 ASTM F2394- 07 體外血管模型到達(dá)靶血管后擴(kuò)張 30 s，涂層中 含有 50%十六烷基吡啶水楊酸的紫杉醇 DCB 藥物 損失量為 36%，進(jìn)入血管壁的藥量為12%；同時(shí)研 究對(duì)比已上市的涂層中含尿素的紫杉醇 DCB，其 藥物損失為 67%，進(jìn)入血管壁的藥量為 12%。不過，用硅膠管模擬靶血管測(cè)量進(jìn)入血管壁的藥量并不能如實(shí)反映體內(nèi)情況。宋精忠等使用自制的髂股動(dòng)脈模型，分別用離體豬血管和硅膠管作為靶血管，三種涂層配方的紫杉醇 DCB 進(jìn)入離體豬血管的藥量為 4.23%、12.34%和 16.62%，進(jìn)入硅膠管的藥量分別為 1.53%、2.66%和 3.15%；模擬使用測(cè)得輸送過程藥物損失、擴(kuò)張過程藥物損失、進(jìn)入離體豬血管壁的藥量、回撤過程藥物損失、球囊表面殘留藥量分別為 47.42%、24.27%、12.29%、7.61%、10.81%。

在當(dāng)前技術(shù)水平下，雖然不同實(shí)驗(yàn)條件測(cè)得紫杉醇 DCB 在體外模擬使用中藥物釋放的結(jié)果差異較大，但總體上有50%以上的藥物在操作過程會(huì)進(jìn)入循環(huán)血液而未進(jìn)入血管壁。 因此，研究未進(jìn)入血管壁的藥物去向，對(duì)該類產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)也很重要。

4.動(dòng)物試驗(yàn)

4.1 體外藥物釋放

相對(duì)于無藥物涂層的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，DCB所含藥物在體內(nèi)的釋放及代謝是需要額外關(guān)注的內(nèi) 容，這也是動(dòng)物試驗(yàn)的評(píng)價(jià)重點(diǎn)。 

4.1.1 藥物釋放 

用動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)估進(jìn)入血管壁的藥量更具參考意義。 Scheller 等的研究表明，約80% 的藥物在 DCB 擴(kuò)張時(shí)釋放；對(duì)推送過程中藥物損失的研究也發(fā)現(xiàn)，將藥物劑量密度2.5 μg/mm2 的紫杉醇 DCB 推送到豬冠脈停留 5 min 后回 撤（未擴(kuò)張），藥物損失約6%，而裝載裸支架的紫杉醇 DCB 在上述操作后無藥物損失。 研究結(jié)果雖與體外實(shí)驗(yàn)有差異，但通過動(dòng)物試驗(yàn)研究藥物釋放可評(píng)估體外實(shí)驗(yàn)方法的合理性，并建立體內(nèi)-體外研 究相關(guān)性.

4.1.2 藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)關(guān)注血液、靶血管以及遠(yuǎn)端組織中的藥物濃度變化情 況 。Lutonix DCB 的動(dòng)物試驗(yàn)表明，血液中藥物濃度在術(shù) 后 3 min 時(shí)達(dá)到峰值 2.88 μg/L，1 h 為 0.53 μg/L， 24 h 為 0.17 μg/L，24 h 后低于檢出限。 IN.PACT DCB 的動(dòng)物試驗(yàn)表明，血液中 最 大藥物濃度 為 1.6 μg/L，48 h 后低于檢出限。 Krishnan 等用 Stellarex DCB 進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究結(jié)果顯示，血液中藥物濃度在術(shù)后 1 h 從 54.4 μg/L 降至 1.4 μg/L，24 h 降低到 0.3 μg/L，24 h 后低于檢出限。從上述研究可知，血液中的紫杉醇濃度變化趨勢(shì)在人體與動(dòng)物體內(nèi)基本相當(dāng)。

Gongora 等在同一個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)中對(duì)比Ranger、 Lutonix、IN.PACT DCB 三種產(chǎn)品，術(shù)后 4 h 靶血管 壁中藥物濃度約為 50 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger） 和 60 ng/mg（Lutonix），術(shù)后 24 h 藥物濃度降至約 20 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger）和 5 ng/mg（Lutonix）， 7 d 時(shí)降至約10 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger）和 1~ 2 ng/mg （Lutonix）；IN.PACT 和 Ranger 組的藥物濃 度在術(shù)后 21 d 時(shí)仍明顯高于 Lutonix 組 7 d 時(shí)的濃度，而 30 d 時(shí)藥物濃度降至與 Lutonix 組 7 d 時(shí) 相當(dāng)。 據(jù)報(bào)道，紫杉醇的有效血管組織藥物濃度水平為 1 ng/mg，而血管組織藥物濃度超過 100 ng/mg 則有毒性。從上述動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果可知，紫杉醇 DCB 能維持有效的血管壁藥物濃度長(zhǎng)達(dá) 30 d，且未超出其安全閾值。為了評(píng)價(jià)紫杉醇 DCB 對(duì)靶血管及下游組織的影響，Torii 等分別使 Ranger （紫杉醇劑量密度 2.0μg/mm2 ）、Stellarex （紫杉醇劑 量密度 2.0 μg/mm2 ）、IN.PACT （紫杉 醇劑量密 度 3.5 μg/mm2 ）DCB 在健康豬股動(dòng)脈同一部位過度擴(kuò)張 60 s，術(shù)后 28 d 對(duì)靶血管以及靶血管下游骨骼肌（臀肌、腓腸肌、股薄肌、股直肌、半腱肌、半膜 肌）和冠狀帶分別進(jìn)行組織學(xué)檢查，三種紫杉醇 DCB 對(duì)靶血管的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 而從下游組織中紫杉醇濃度和血管直徑的結(jié)果看，IN. PACT 對(duì)下游組織的影響更大，可能和藥物劑量密度更大有關(guān)。

目前已報(bào)道的紫杉醇 DCB 動(dòng)物試驗(yàn)研究中尚未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端栓塞事件， 但藥物劑量密度大的 DCB 可能比藥物劑量密度小的更容易導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞。雖然截留在遠(yuǎn)端血管中的藥物微粒可能會(huì)逐漸溶解，但受動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間所限，藥物微粒是否會(huì)引起長(zhǎng)期安全風(fēng)險(xiǎn)尚不能得出結(jié)論。

5.臨床評(píng)價(jià)

臨床安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為不良事件發(fā)生率，包括死亡 、截肢 、靶 病變的血運(yùn)重建 。 Schneider 等在2019年 1 月 發(fā) 表 的 Meta 分 析 顯 示 ，IN. PACT DCB 治療盧瑟福分級(jí) 2~4 級(jí)的股腘動(dòng)脈病變是安全有效的，紫杉醇暴露量與患者死亡沒有相關(guān)性。美國(guó)FDA對(duì)已上市的外周血管用紫杉醇DCB臨床RCT研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)并非所有DCB組的死亡率均高 于經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）組，其中LEVANT 1、JAPAN RCT、ILLUMENATE 研 究 隨 訪 2 年DCB組死亡率均未高于PTA組，而IN. PACT JAPAN、ILLUMENATE、ILLUMENATE EU研究隨訪 3 年后 DCB 組死亡率也未高于 PTA 組。血運(yùn)重建需要再次介入治療，對(duì)患者的生活質(zhì)量和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)具有重大影響。Ranger 和 IN.PACT 的臨床 RCT 試驗(yàn)顯示，兩者術(shù)后 12 個(gè)月臨床驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建分別為 9.0%和 7.4%（P=0.59），紫杉醇劑量不同但產(chǎn)品安全性相似。 我國(guó)已上市產(chǎn)品公開審評(píng)報(bào)告顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組在上市前臨床試驗(yàn)截肢率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但靶病變血運(yùn)重 建率 DCB 試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（表 3）。

目前的上市前臨床研究并未顯示紫杉醇 DCB 在隨訪期內(nèi)有更多的安全性事件，但由于隨訪時(shí)間有限，遠(yuǎn)期安全性風(fēng)險(xiǎn)仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)論證，期待更多更長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究結(jié)果公布。

6.總結(jié)

 外周血管用紫杉醇 DCB 產(chǎn)品的安全性相關(guān)技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)為微粒、藥物釋放、藥物代謝和臨床不良事件（死亡、截肢、靶病變的血運(yùn)重建）發(fā)生率。該類產(chǎn)品脫落的微粒數(shù)量高，進(jìn)入血管壁的藥量不到總藥量的 50%， 臨床前研究藥物釋放及藥物去向非常重要。目前上市前的臨床試驗(yàn)未能隨訪 2 年以上，在遠(yuǎn)期安全性評(píng)價(jià)方面尚無充足的數(shù)據(jù)，留待上市后繼續(xù)研究。關(guān)于紫杉醇 DCB 的安全風(fēng)險(xiǎn)，目前未有明確證據(jù)表明紫杉醇劑量對(duì)死亡率的影響，也沒有導(dǎo)致晚期死亡的明確病理機(jī)制，對(duì)于 DCB 產(chǎn)品安全性的認(rèn)知還在不斷發(fā)展。 因此，產(chǎn)品上市前最好結(jié)合 實(shí)驗(yàn)室研究、動(dòng)物試驗(yàn)以及臨床研究數(shù)據(jù)等綜合評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)受益比。對(duì)于已上市產(chǎn)品，需密切關(guān)注在真實(shí)世界中的遠(yuǎn)期安全性，加強(qiáng)患者的跟蹤隨訪，收集更多隨訪數(shù)據(jù)，為產(chǎn)品遠(yuǎn)期安全性評(píng)價(jià)提供支持。

參考：外周血管用紫杉醇涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)-《中國(guó)血管外科雜志（電子版）》2022 年 9 月第 14 卷第 3 期