制藥行業在嚴格的監管標準下運作，以確保無菌藥品的安全性和質量。歐盟良好生產規范（EUGMP）附錄 1 要求基于科學評估制定污染控制策略（Contamination Control Strategy, CCS），以理解工藝并應用風險管理原則。污染控制的一個重要方面是物料的轉移，特別是進入 A 級區域。本文探討了獨立快速凈化站（Rapid Decontamination Stations, RDS）在污染控制中的作用，并描述了使用 RDS對物料進行去污并將其轉移到灌裝線隔離器中的過程。此外，還提供了從制造應用中獲得的見解，涉及物料進出灌裝隔離器的轉移。RDS 符合不斷發展的監管標準，優化的裝載配置和嚴格的循環設計標準確保了有效的凈化。自動化控制確保了無菌性，從而實現安全高效的物料轉移。

制藥業的良好生產規范（GMP）法規確保了無菌藥品的安全性和質量。歐盟 GMP 附錄 1 是管理無菌藥品生產的關鍵文件之一[1]。在其修訂版中，附錄 1 引入了新的指導，特別強調了質量源于設計和質量風險管理。制定全面的污染控制策略（CCS）對于制造至關重要。物料轉移，特別是進入 A 級/ISO 14644 5 級區域，對于在更廣泛的CCS 范圍內保持污染控制至關重要[2]。

在 A 級環境中，有幾種無菌轉移的選擇，每種都有其優勢和局限性。歐盟GMP附錄1第4.11章指出：“物料、設備和組件的轉移應通過單向過程進行。如果可能，物品應進行滅菌 [...]。如果無法在轉移時對物品進行滅菌，則應驗證并實施一種達到相同目標（不引入污染）的程序（例如，使用有效的轉移消毒過程、隔離器的快速轉移系統，或對于氣體或液體材料，使用細菌截留過濾器）。從 A 級和 B 級區域移除物品（物料、廢物、環境樣品）應通過單獨的單向過程進行 [...]”[1]。

以下是幾種無菌轉移技術的特點：

● 雙門高壓滅菌器: 用于對進入潔凈或無菌區域的設備進行蒸汽滅菌的壁掛式高壓滅菌器。此方法不適用于溫度敏感材料。

● 去熱原隧道: 通過控制暴露于高溫來去除溶液或表面的熱原。此方法主要用于玻璃容器。

● 使用 vH2O2 的快速凈化艙（Rapid Decontamination Hatch, RDH）: 使用汽化過氧化氫（vH2O2）的凈化傳遞箱是一種多功能且高效的物料去污和轉移方法。凈化艙和傳遞箱設計用于確保符合 EU GMP A 級 /ISO 14644 5 級潔凈度水平，凈化過程是自動化且經過驗證的。當這些艙用于將物料轉移到灌裝隔離器時，它們提供了高水平的無菌保證，并完全符合污染控制策略。凈化艙可用于多種物料，但速度較慢，且物料脫氣可能是一個問題。

● 電子束（E-Beam）: 使用電子束進行表面凈化。E-Beam 隧道幾乎專門用于將預滅菌的即用型容器從 C 級區域轉移到 A 級區域。此方法不用于監測材料、工具和規格件的轉移。

● 無接觸轉移（No-Touch Transfer,NTT）: NTT 是一種將預滅菌的即用型容器從 C 級區域轉移到 A 級區域的替代方法。此方法不適用于監測材料、工具和規格件。

● 通過端口封閉轉移滅菌產品: 封閉轉移系統用于轉移已滅菌的材料，提供了高水平的無菌保證。一種選擇是高壓滅菌和封閉轉移的組合：耐熱材料在特殊的 Beta 容器中進行高壓滅菌，然后通過快速轉移端口（Rapid Transfer Port,RTP）轉移到 A 級區域。此方法不適用于溫度敏感材料。另一種選擇是通過一次性 Beta 容器轉移經過伽馬輻照和環氧乙烷滅菌的消耗品和一次性系統。

● 手動表面凈化的傳遞箱: 手動表面去污的傳遞箱涉及手動應用殺孢子劑和恒定的層流。歐盟 GMP 附錄 1 強調了物料轉移的重要性，指出“在無法使用高壓滅菌器的情況下，應強調強大的消毒 / 去污實踐”[1]。因此，傳遞箱依賴于手動擦拭和噴灑技術，容易受到人為因素的影響。由于 C 級和A 級環境之間的物料轉移最為關鍵，因此其他選擇更符合歐盟附錄 1 標準。

1.RDS的功能和使用

在制藥行業中，RDS 作為一種結合并優化了凈化艙和通過端口轉移的解決方案而出現（見圖1）。

圖1 安裝了 Beta 容器的獨立快速凈化站（RDS）示意圖（白色）

RDS 設計用于使用汽化過氧化氫對物料進行凈化。這些物料包括監測材料、清潔材料、工具、規格件和備件。物料必須正確放置在 RDS 的腔室中，并且在物料轉移驗證期間必須考慮物品裝載的各個方面。過氧化氫蒸汽的有效性取決于 RDS 腔室內過氧化氫的總體濃度和均勻分布。汽化過氧化氫無法殺死被屏蔽表面或機器表面覆蓋的微生物。因此，將物品懸掛在腔室中而不是平放可以更有效地分布蒸汽并進行凈化（見圖2）。

圖2 RDS 腔室裝載了用于表面凈化的材料。負載懸掛形式以進行 vH2O2 適當的表面凈化和分布

使用短時間的 vH2O2 氣體循環（循環時間可控制在 45 min 以內）對負載物品和 Beta 容器的內表面進行凈化。實現穩健且自動化的凈化需要嚴格的循環開發和驗證標準。這涉及對關鍵參數（如溫度、濕度、vH2O2 濃度和接觸時間）的精確控制。此外，負載配置至關重要，腔室裝載有定義的最大和最小負載限制[3]。

在成功進行表面凈化后，物料在A 級條件下轉移到 Beta 容器中。這些Beta 容器隨后連接到灌裝線隔離器的Alpha 端口，以將所需的凈化材料轉移到各個制造階段。從 RDS 的凈化循環后的 Beta 容器到灌裝線隔離器的轉移至關重要，正確安裝 Beta 端口是關鍵。雖然理論上 Alpha/Beta 端口連接錯誤可能會對無菌條件構成風險，但端口的設計旨在防止此類問題并最小化對隔離器完整性的任何風險。在 RDS 中對 Beta 容器進行仔細的凈化和監測，確保其在物品放置時的適當狀態，使得通過 Alpha/Beta 端口連接在凈化后不太可能導致污染。

使用 RDS 支持隔離器內灌裝的優點如下：

● 通過自動化控制確保無菌性: 腔室完整性通過自動化泄漏測試確認。自動化手套測試系統用于驗證手套完整性。在凈化過程中，自動化檢查手套擴展器的放置和受控的容器打開協議允許進行全面的表面凈化。腔室內的空氣流速由腔室內的傳感器監測，以確保完全符合EU GMP附錄1。因此，防錯的自動化措施確保了腔室內的 A級條件得以維持。

● 減少初始氣體循環: 使用 RDS 可以減少在灌裝隔離器初始氣體循環中所需的物料放置，從而減少表面積和脫氣。這種方法在初始氣體過程中節省了時間，從而減少了生產時間和成本。這對于在灌裝隔離器中填充氧化敏感的藥品尤其有效，因此需要循環終點≤ 100 ppb H2O2。許多塑料材料已知會脫氣并延長通風時間。物料可以在 RDS 中獨立于隔離器的氣體循環進行氣體處理（如在灌裝隔離器的設置過程中），并在達到目標濃度后轉移。

● 優化隔離器空間: 通過減少在隔離器內存儲監測材料、清潔材料和工具的需求，RDS 有助于高效利用制造設施內的空間。RDS 內的空間可用作 A 級條件下的存儲或處理空間。如果需要材料，可以立即將其轉移到指定位置。

● 相對于 RDH 的優勢: 可以在安裝了 RTP 的任何位置進行轉移。這與RDH 形成對比，RDH 固定在一個位置，如果材料需要在另一端使用，則必須通過整個灌裝線傳遞。RDS 中的氣體處理與灌裝線的氣體處理時間無關，而艙門必須在灌裝線的初始循環中進行氣體處理。

● 相對于高壓滅菌和轉移的優勢:在 RDS 中，vH2O2 可用于去污不同類型的材料，甚至包括溫度敏感材料，如用于環境監測的瓊脂板。

● 連續批次的灌裝場景: RDS 在連續批次的灌裝中起著關鍵作用，確保在制造過程中所需的材料能夠及時凈化并轉移。此外，灌裝線的材料可以轉移到 RDS，確保環境監測皿安全地轉移到培養箱。

RDS 的應用可以加強污染控制策略并簡化生產過程。

2.RDS在污染控制中的作用

使用 RDS 將物料轉移到灌裝線中，確保了符合 EU 附錄 1 標準的無菌保證水平。經過驗證的自動化凈化系統優于依賴于操作員（主觀性）的手動擦拭-噴灑轉移技術。這些技術被廣泛認為是無菌轉移過程中最薄弱的操作之一。此外，許多物體太大、太小、表面結構不均勻，或者物品太多，操作員無法通過手動消毒 / 凈化實踐一致地處理。

RDS 在污染控制中的作用如下：

● 從 RDS 向灌裝線轉移物料: 將物料轉移到灌裝線是污染控制的一個關鍵方面。RDS 確保了對各種物品的全面凈化和無菌轉移，在它們進入灌裝線的過程中保持了無菌性。特別是在連續批次灌裝場景中，使用 RDS 可以支持安全高效地將物料轉移到灌裝隔離器中。RDS 在環境監測材料的轉移中具有特殊用途。

● 從灌裝線隔離器向 RDS 轉移物料: 對于較大的批次和培養基灌裝，還必須考慮將環境監測皿等物料從灌裝線隔離器轉移到質量控制實驗室。暴露的環境監測皿必須在規定的時間內進行培養，因此必須以安全的方式退出 A 級區域。RDS 在此過程中對污染控制起著關鍵作用。暴露的皿通過 Beta 端口從灌裝線隔離器無菌轉移到 RDS 腔室中，該腔室先前已進行過凈化并且是完整的。這些皿隨后被適當排列并檢查完整性，然后安全地放入密封的樣品袋中以便進一步培養。這些袋子可以轉移到微生物實驗室進行培養和評估。

● 在 RDS 內存儲物料: RDS 內的空間可用作 A 級存儲區域，通過提供對凈化材料的即時訪問來最大化效率。為確保完全符合 EU GMP 附錄 1，腔室內的空氣流速、濕度和溫度由傳感器監測。這個專用空間確保存儲的物品保持在受控的無菌狀態。通過在 RDS內存儲監測工具和規格件等必要材料，制藥設施可以優化工作流程并最大限度地減少生產過程中的延遲。這種空間的戰略性使用不僅保持了存儲期間的無菌性，還可以用作額外的處理區域，允許所有類型的雙手套輔助處理，并經過驗證的完整性。

● RDS 在糾正干預中的應用: 在批次處理過程中，在極少數情況下可能需要糾正干預。糾正干預是在無菌過程執行期間為糾正或調整而進行的干預。示例包括清除組件堵塞、停止泄漏、調整傳感器和更換設備[1]。當需要對灌裝線進行故障排除并且需要備件或可更換部件時，使用 RDS 可以提供幫助。在此糾正干預或偏差期間使用 RDS 可以減少停止批次和打開隔離器的需求。RDS可用于凈化和轉移需要運送到灌裝線隔離器的備件。此外，RDS 可用于凈化先前滅菌的包裝材料的外部表面，并通過Beta 容器將其轉移到灌裝隔離器中。

3.結  論

制藥行業遵守嚴格的監管標準，特別是在污染控制領域，這對于確保無菌藥品的安全性和完整性至關重要。歐盟 GMP 附錄 1 等合規性文件強調了污染控制策略（CCS）在藥品生產中的關鍵作用。

隨著制藥行業的不斷發展，RDS的多功能和適應性正在證明其是滿足監管標準和維護無菌藥品完整性的寶貴資產。RDS 通過減少物料轉移過程中的污染風險，特別是在 A 級環境中，支持無菌保證和操作效率。

RDS 在生產流程中的實際應用和功能展示了其通過自動化增強現有轉移和污染控制方法的潛力。穩健的自動化措施確保了無菌性的維持。RDS為物料轉移到灌裝線提供了諸多好處，例如減少氣體循環、優化隔離器空間以及處理包括對溫度波動敏感的材料在內的廣泛材料。

參考文獻

[1] European Union. (2022). EudraLex- Volume 4 - Good ManufacturingPractice (GMP) guidelines: Annex1: Manufacture of Sterile MedicinalProducts.

[2] Pharmaceutical and HealthcareSciences Society (2023) ContaminationControl Strategy Guidance. Swindon,UK: PHSS; June 2023.

[3] Pharmaceutical and HealthcareSciences Society Bio-contaminationSpecial Interest Group. Biocontamination Technical MonographN o . 2 0 : B i o - c o n t a m i n a t i o nCharacterisation, Control, Monitoring,and Deviation Management inControlled/GMP Classified Areas,Swindon, UK: PHSS; September 2014.

本文作者Dr. Birte Scharf、Varadharaj Vijayakumar，Dr.Birte Scharf為FranzZiel GmbH GMP合規部的高級科學家；Varadharaj Vijayakumar為WuXi BiologicsGermany GmbH（藥明生物德國勒沃庫森基地）無菌灌裝-成品/凍干機領域的高級主題專家。本文由柯爾柏醫藥科技（上海）有限公司提供，僅供交流學習。