問題:已獲批制劑擬增加1個新的原料藥供應商，新增的供應商和現有的供應商都在CDE登記且狀態都是A，但兩家原料藥檢測項目、接受標準存在一定差異，例如：新增的供應商有些檢測項目原供應商沒有（例如氯化物），或者新增供應商和原供應商相同的檢測項目，接受標準變寬了或者接受標準范圍完全不同（比如熾灼殘渣新供應商接受標準是原供應商的一倍，更寬了，比旋度，兩個供應商接受標準完全不同，不存在重疊的區間）。

這樣的情況，如果經過研究，新供應商的原料藥生產的制劑質量和原供應商原料藥生產的制劑相當，是否可以針對兩家供應商分別制定不同原料藥入廠檢測標準，分別用于檢測不同供應商的原料藥呢？

答：制劑新增原料藥供應商非常正常。原料藥屬登記管理，分屬不同登記人管理，其注冊標準也不一定完全相同，如果已在CDE登記并為A狀態，制劑廠家都可以正常使用。

原料藥入廠內控標準需要與CDE進行溝通交流，通常在生產工藝信息表中只呈現一個標準，該標準需要兩家不同原料藥廠家都符合，即內控標準為較為嚴格標準，包括檢測項目和限度，涵蓋兩家原料藥的標準。

IND相關問題

問題1:對于穩定性試驗箱的溫濕度要求，允許的最大偏離范圍及允許偏離的時間，企業SOP應該怎么規定的？

答：建議參考《中國藥典》四部通則9001及ICH Q1A，結合預驗證數據制定科學可控的SOP。

問題2:一個注射液一致性評價的項目近期計劃整理報上去，但原生產線上月拆除了，建了新廠，那么如果進行現場核查該怎么辦呢？

答：與省局溝通交流，確定檢查方案。

問題3:現在輔料登記并且傳輸完成資料后，還需要寄送光盤嗎？ 大概需要多少天才會公示出來？

答：不需要光盤了，大概兩周之內。

問題4:FDA原料藥有沒有一種情況，就是廠家內部使用自制的原料藥可以免登記？如果對外銷售就需要DMF？

答：US DMF本來就不是強制的，隨制劑申請文件一起提交FDA。

問題5:III型包材FDA DMF備案，備案時是不需要繳納DMF Fee費用的，后續如果藥包材想要通過關聯評審，包材廠商是否要像API和制劑廠家那樣，必須要進行場地注冊和產品注冊呢，場地注冊要收費嗎？

答：III型藥包材DMF備案無需前期費用，關聯審評亦不強制場地注冊，但需通過制劑引用觸發場地費及可能的現場檢查。核心合規要點在于DMF技術資料完整性與變更管理的及時性。建議參考FDA《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》指南優化申報策略。

問題6:請問毒理批原料藥部分工序可以委外生產嗎？評估過毒理批有代表性，可以代表臨床批。

答：非無菌原料藥可以的，無菌原料藥毒理批次申報會受到一些挑戰。

問題7:現在原料藥的廠家資質、合同、原料廠家提供的穩定性數據、殘留溶劑聲明等資料，還需要附在申報資料中嗎？

答：資質和一些聲明需要，合同沒必要。

問題8:雙層片是必須要加色墊嗎？還是只要生產能夠區分兩個原料，就可以不加嘞?

答：可以不加。

問題9:我們在申報IND之前更換了CDMO，請問這種情況下需要開展可比性研究嗎？

答：需要做一些關鍵數據的對比。

NDA相關問題

問題10:創新藥PNDA時，需要有PPQ完成的數據嗎？

答：建議有PPQ數據，與CDE溝通時會比較好，取決于申請人溝通的問題類型，及CDE問申請人要的數據。

問題11:有一個固體制劑，現在的標準、工藝信息表、說明書等四大件修訂階段了，現在穩定性數據剛剛檢測完36月，這個數據是提交給CDE還是說后面拿到批件在省局備案比較好？

答：與CDE溝通這個數據的遞交。如果到了最后文件的審核，審評時間上可能會有問題。還是取決在之前是否有過溝通交流是這個節點遞交，或者這次溝通后得到了同意。

問題12:按照輔包134號文解讀九，與藥品共線配套生產的塑料袋、瓶等包裝材料，可以與制劑一并提交研究資料，免于登記。但是CDE原輔包平臺看到確實有些企業登記了此類包材。這種情況是出于什么考慮嗎？是審評的要求還是企業自己主動的？

答：企業主動登記的，例如一些BFS單劑量滴眼劑瓶。

問題13:化藥5.1類在中國申請上市時，CMC的境外核查是必會查的嗎，還是可以申請豁免？

答：基于監管機關的風險評估。

問題14:NDA申請時沒有商品名，審評期間可以增加商品名嗎？或者上市后補充申請能加上嗎？

答：審評期間不可以增加商品品，上市后再增加。

問題15:口服片劑的含量標準是90-110%，穩定性檢測中取10片檢測，兩針的結果是99%和93%，這個能否算合格？

答：可以作為異常數據來調查。兩份樣品結果差異太大了。

問題16:有對制劑輔料中的微晶纖維素可能引入亞硝胺雜質開展研究的嗎？

答：多數輔料是評估亞硝酸根的含量，分析方法可以做到LOQ 0.1ppm。

問題17:需要通用名稱核準的品種申報注冊以后，藥典委老師會聯系企業，讓企業再提供一個縮減版的通用名稱核準資料嗎？

答：沒有被要求過。

問題18:已獲批制劑擬增加1個新的原料藥供應商，新增的供應商和現有的供應商都在CDE登記且狀態都是A，但兩家原料藥檢測項目、接受標準存在一定差異，例如：新增的供應商有些檢測項目原供應商沒有（例如氯化物），或者新增供應商和原供應商相同的檢測項目，接受標準變寬了或者接受標準范圍完全不同（比如熾灼殘渣新供應商接受標準是原供應商的一倍，更寬了，比旋度，兩個供應商接受標準完全不同，不存在重疊的區間）。

這樣的情況，如果經過研究，新供應商的原料藥生產的制劑質量和原供應商原料藥生產的制劑相當，是否可以針對兩家供應商分別制定不同原料藥入廠檢測標準，分別用于檢測不同供應商的原料藥呢？

答：兩家原料藥的注冊標準可以不同，但是需要確保兩家都符合你們的內控標準。

問題19:輔料新增狀態為I的第二供應商，一定會被官方要求進行藥品注冊檢驗嗎？

答：剛剛給長三角受理老師打電話咨詢了下，因為申請表只能勾選輔料變更，系統就會根據這個變更事項自動要求進行藥檢。

問題20:請問備案時提交了變更前后制劑3個月的穩定性數據，并承諾后續變更后制劑穩定性年報中報告，那么這個變更報年報時，還需要同步報變更前批次的穩定性對比嗎？

答：需要的。