混合均勻度(Blend Uniformity, BU)和含量均勻度(Content Uniformity, CU)在口服固體制劑(片劑和膠囊)的開發過程中一般均作為高風險評估相，二者存在一定的關聯，在實際研發過程中可能有這么一種情況BU不合格，但最終的CU合格，相反CU不合格的話，BU則一定不合格。見下圖：

關于BU， CFDA組織編寫的藥品GMP指南口服固體制劑一書中是這么要求的：混合均一度應該控制在85%~115 % 或更嚴格的工藝指標，RSD不大于5% ，而對一般固體制劑，根據不同混合設備取6~10個點，至少應在上、中、下三個水平位置進行多點取樣，取樣量為1~3倍單位劑量，每個點的取樣量為3份。而CU，2015版藥典的通則0941則做了相應的規定。

混合均勻度作為一個重要的中控條件，直接影響最后制劑的質量，如含量、溶出等。影響混合的因素見下表：

混合均勻度中的取樣誤差對最終的結果影響顯著：如混合設備的類型、取樣技術、混合粉末(顆粒)的屬性、取樣的位置和樣本量的大小。

關于混合均勻度，FDA于1999年8月出臺了有關仿制藥混合均勻度的指導原則“ANDAs: Blend Uniformity Analysis”，但在2002年5月該指導原則予以撤銷，FDA的撤銷說明中提及一下兩點：1)當前有充足的混合采樣技術，2)有多種檢測混合均勻度的方法。在2003年10月一項新的指導原則關于粉末混合和制劑完成品取樣和評估“Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”，經歷十年的廣泛應用后，于2013年8月FDA予以撤銷，FDA認為指導原則中的第五部分“Exhibit/Validation Batch Powder Mix Homogeneity”和第七部分“Routine Manufacturing Batch Testing Methods”已經不能滿足cGMP的要求。

雖然指導原則已經撤銷，但是其中提及的一些取樣和分析方法，我們依然可以借鑒，畢竟沒有采用過程在線分析的廠家在國內應該還占大多數。其流程圖如下：

樣本量：單位劑量1~10倍，一般不低于3倍

取樣位置：粉末或顆粒混合一般取上、中、下三層，混合設備出料口處必須取，壓片或者膠囊填充開始和結束兩個時間點需取樣。

2013年ISPE(International Society for Pharmaceutical Engineering)年會上，多名FDA、知名藥企及USP相關專家提出對同年8月份撤銷的指導原則結合USP<905>提出修改意見，旨在提供一種適用于傳統和現代(PAT)都適用的取樣和分析方法。其具體流程圖如下：

Fig. 1 Process flow diagram for assessment of blend and content uniformity for process design and process qualification batches

CVA：Variance Component Analysis

ISPE對取樣點的分布沒有做特殊要求，但個人理解取樣點的設計要結合混合設備的性狀和原理，原則上就是要考慮到每一個可能含量導致不一致的代表性位置，如設備有強制混合部件的，比如螺桿和切割刀等位置也需取樣。

Fig. 2 Process flow diagram for assessment of blend and content uniformity for continued process verification (stage 3b) batches

參考文獻：

1． Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment

2． Trudy Yin.”A Guide to Blend Uniformity”. Journal of GXP Compliance, October 2007, Volume 12, Number 1, 46-51.

3． Jonathan Berman. The Compliance and Science of Blend Uniformity Analysis. PDA J Pharm Sci and Tech 2001, 55 209-221.

4． Current Events in Blend and Content Uniformity. 2013 ISPE Annual Meeting.

5． Thomas Garci, et al. Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance. J Pharm Innov, published online:12 Dec.2014