國家藥監局于2025年3月17日發布的《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》無菌藥品附錄（征求意見稿），對行業產生較大影響。盡管仍處于征求意見階段，預計將在生效前落實到GMP檢查中。

 

有關新版GMP-無菌藥品附錄，整理了以下問答供大家參考：

中國GMP無菌藥品附錄一的演變歷史如何？

 

中國GMP無菌藥品附錄一借鑒了歐盟GMP附錄一，現行版為2010年版，于2011年3月1日實施。歐盟GMP附錄一經過了長達五年的修訂過程，并在2023年8月25日開始實施，而中國的版本由上海藥監局審評中心承擔重要修訂任務。

 

中國GMP無菌藥品附錄一適用范圍是什么？

 

該附錄主要適用于無菌原料藥和制劑，包括有無菌檢查項目的制劑和原料藥；同時也涵蓋了無菌輔料、無菌包材以及非無菌產品中的相關參照要求，包括控制降低微生物、控制微粒、控制熱原、控制內毒素以及廠房設計級別劃分、監測和確認驗證人、員更衣等。

 

在無菌藥品生產中，如何實現最大限度地降低微生物微粒、細菌毒素和人員的影響？

 

要實現這一目的，首先需要對廠房設施進行良好的設計、施工和驗收驗證，并盡可能采用現代化的屏障系統如隔離器、機器人等硬件設備。同時，建立現代化的監控系統，并確保相關人員具備足夠的資質和經驗。此外，無菌藥品的質量依賴于設計和生產而非最后檢驗，因此要按照風險管理原則主動進行風險管理，采用ICH Q9(R1)修訂版進行風險評估和控制。

 

CCS（污染控制策略）和共線評估有何區別？

 

理論上，CCS是一個大概念，包含共線評估。在無菌制藥領域，CCS主要針對污染控制策略，特別是對微生物、熱原、病毒等風險進行識別、評估和控制；而共線評估則更側重于活性成分之間的藥理毒理作用。在實際操作中，雖然兩者有交叉，但建議可將它們分為兩個獨立的文件：一個叫風險評估，另一個是針對無菌藥品特別重要的CCS。

 

對于已經通過歐美無菌檢查的公司，如何整合其原有的污染控制策略與新的CCS？

 

這些公司只需整合已有的污染控制策略到新的CCS中，評估它們之間的相互影響，而不必完全替換原有的策略。時間上，建議CCS每兩年更新一次，以保證其有效性。

 

CCS對于無菌制藥企業的重要性及內容有哪些？

 

CCS對于無菌制藥企業至關重要，它涵蓋了無菌制藥生產過程中的關鍵要素，且應定期更新。建議企業變更發生前，評估變更對已建立的CCS的影響，并修改公司的變更規程，確保每次變更后評估其對CCS的影響。

 

無菌制藥行業的質量體系有何特征？

 

無菌制藥行業的質量體系具有顯著的特征，包括風險管理的主動應用、專業知識的掌握、對失敗的調查分析、基于風險管理原則建立并維護CCS，以及高層的高度重視。此外，還需要關注產品的最終處理、儲存和運輸條件，確保產品質量，并由負責人收集和處理相關信息以做出正確決策。

 

在避免哪些情況時需要注意氣流流型的驗證文件需要長期保存，并且要納入員工培訓？關鍵壓差監控方面具體要怎么做？

 

需要避免從低級別到高級別移動的情況，氣流流型相關驗證文件需長期保存，并且應當納入員工培訓體系，以確保技術熟練度。關鍵壓差要持續監控，不同級別之間如A到B、B到C都需要安裝壓差裝置，同時同級別內部如果有不同壓差梯度也需裝壓差。

 

設計中應如何避免不易清潔物品進入潔凈區？

 

設計中要特別注意將不易清潔的物品置于潔凈區之外，盡量在潔凈區外進行觀察或監督生產。屏障設計上鼓勵采用隔離器，其中O隔離器和C隔離器有不同的流型要求，需做評估后確定單向流或局部湍流。

 

何時應使用負壓隔離器？

 

負壓隔離器主要應用于生產高病毒或高污染產品的情況，普通產品一般無需使用。隔離器內部氣壓會從高到低依次降低，主要防止臟空氣外泄。

 

隔離器背景級別的要求是什么？對于隔離器清潔和消毒操作有何新規定？

 

O隔離器背景至少為C級，C隔離器背景至少為D級。但隔離器可以放在B級環境中，此時可以開門操作；而C級或D級背景的隔離器，則不能開門，否則無菌操作將結束。隔離器的清潔和消毒操作必須自動化，過去允許的人工操作現在已不允許。清潔和消毒程序需預先設定，并確保手套完整性測試滿足要求，特別是對于C級和D級背景的隔離器，其手套完整性測試更為嚴格。

 

隔離器的手套使用有何特別要求？

 

隔離器操作前后對手套完整性進行測試。同時，手套使用應遵循定期更換和每次暴露后的消毒原則。

 

消毒劑使用方面有何規定和爭議？

 

消毒劑使用應盡量采用兩種或更多種消毒劑，盡管有觀點認為短時間內消毒劑產生耐藥性的效率不高，但法規規定使用多種消毒劑也是合理的。消毒劑應為無菌的，可通過供應商檢驗報告或合格證驗收，必要時需對供應商進行審計或檢查其無菌性。

 

設備、公共系統及水系統方面有何重要要求？

 

設備和公共系統應保留工程資料以符合GMP要求，尤其是URS文件的重要性。對于不易清潔消毒的設備應置于控制區之外，并對清潔方法進行驗證。在水系統中，循環系統一般不裝過濾器以避免污染，驗證時要考慮季節影響，流速要求為1.2米每秒，并需建立消毒、清潔周期及連續監測水樣的制度。此外，純蒸汽冷凝水也需符合注射用水標準，同時監測不凝性氣體、干度值和過熱值等項目。

 

在動物房進出時，人員需要進行怎樣的消毒措施？

 

所有進入動物房并離開的人員，在離開時需進行大范圍的消毒，同時盡量避免攜帶電腦、手機等物品進入。如果必須帶入，電腦等設備應便于清潔和消毒，尤其是面板部分。

 

這次對工作服的要求有哪些具體改變？

 

這次工作服要求變得更具體，比如需要脫光并保留最低限度的個人尊嚴（男性尊嚴略少于女性）。工作人員需戴兩層手套，第一層為滅菌過的無菌手套，第二層用于日常生產生活中的保護；還要佩戴無菌眼罩和口罩，并且不得使用一次性非無菌口罩。

 

日常監控中對微生物和懸浮粒子有何監測要求？

 

日常監控中，環境監控的數據用于產品放行、年度回顧和調查，需確保連續提供符合要求的環境。對于懸浮粒子和微生物，應詳細規定取樣位置、監測頻率、監測方法及培養條件，關鍵表面要持續監控，一旦發現不可接受的微生物，如形成孢子或霉菌，應停產進行清潔消毒。

 

對于A級區域的微生物監控有何特殊之處？

 

A級區域的微生物監控極其嚴格，要求全程監控懸浮粒子，采樣時要特別小心，避免擾動氣流。此外，對于人員干預后的微生物監測，如更換手套等環節，質量部門需進行嚴格監控。鼓勵采用快速微生物監控技術。

 

在無菌制藥行業中，為什么需要謹慎設計干預活動，并將它們納入干預清單？

 

干預活動的謹慎設計是為了對不合理干預進行監管，避免因過去一批次的成功而盲目自信。干預活動必須經過質量部門批準后才能實施，以防止未經批準的風險操作。

 

凍干工藝中有哪些關鍵的維護和使用要求？

 

凍干機需定期滅菌，對于手工裝卸料的情況，一般每批前后都要進行滅菌；而自動進出料設備則可放寬滅菌頻率。在使用過程中要維持設備密閉性，使用儀器測試，并進行真空泄漏率測試。裝載和卸載、凍干方式、物料轉移及故障防護等均應納入設計和驗證中。

 

最終產品的處理有哪些嚴格的檢查標準？

 

最終產品處理有兩個“百分之百”的要求：一是可見異物檢查要百分之百；二是對于熔封的容器（如玻璃或塑料），容量小于100毫升的包材需要百分之百的檢測。

 

無菌模擬灌裝（APS）的目的是什么？應如何合理安排模擬流程？

 

APS的目的是模擬常規工藝，尤其是模擬最差情況下的工藝流程。如果產品能除菌過濾，則以除菌過濾為邊界建立無菌邊界；若不能除菌過濾，則所有步驟均需納入模擬。模擬時應盡可能作為一個大單元整體模擬，避免單元拆分，并且不應模擬抑制微生物的工序，如凍干過程只需靜置在凍干機中。

 

過濾器相關研究的重要性以及如何關聯過濾參數與完整性測試標準？

 

過濾器研究是無菌工藝中的重要環節，特別是除菌過濾、冗余過濾和串聯過濾的設計與驗證。過濾參數應與完整性測試標準關聯起來，例如在線滅菌的過濾系統需考慮相容性研究、在線滅菌以及根據過濾器損壞可能性調整溫度、壓差和裝載方式等因素。此外，還提到了對過濾器微生物負荷量的取樣及連續生產情況下的考察要求。

 

在設備確認過程中，為什么除了供應商提供的信息外，還需要進行補充驗證？BFS設備的特點有哪些？

 

因為確保設備的確認不能僅依賴供應商提供的驗證，必須按照嚴格的要求進行補充驗證，確保設備的關鍵工藝參數符合規定。BFS設備有往復式和旋轉式兩種類型，它們都被安裝在C級環境，并需要按照AB級的標準進行防護和環境監測。此外，BFS設備的運行環境、空間以及設備本身都需要進行詳盡的監測和驗證，以證明產品暴露的環境符合要求。

 

對于一次性系統的驗收有何特殊要求？

 

一次性系統因其價值高且難以檢測，所以要求供應商進行嚴格的驗收，一般需要在設備送達時進行初次驗收，再將其轉運至生產區進行第二次驗收，兩次驗收共同確保驗收的完整性。

 

質量控制中如何進行有效的樣品取樣？

 

樣品取樣應遵循邏輯，優先從灌裝開始、中間和結束時抽取樣品，同時包括從最終點抽取（風險最高點）。對于多個灌裝機，應在每個設備上抽取代表性樣品，以增強檢測結果的代表性。

 

A級區域的環境監測有何特別之處？

 

A級區域的環境監測至關重要，對于非滅菌產品，環境監測能提供關鍵數據。在A級區進行取樣時，必須確保流速符合規定標準，并強調了快速微生物方法的應用，以提高檢測效率。

 

第234條中的術語“A級送風”具體指什么？

 

A級送風是指靜態達到A級標準，動態下不需要懸浮粒子監控，主要用于壓蓋等操作。

 

洗手用水是否可以使用自來水？

 

洗手用水可使用自來水，因為自來水含有一定離子，可以減少灰塵污染，而純化水過于純凈，不利于洗手目的。注射用水溫度過高，不適合用于洗手。

 

B級區的微生物監控要求是怎樣的？

 

B級區雖然允許有菌存在，但不希望微生物數量增長。如果發現陽性樣品，經過調查確認沒有霉菌或形成孢子的微生物，產品依然可以視為合格。B級區是無菌生產區，其重要性不亞于A級。

 

新建項目中純化水系統的驗證過程中，原水的取樣應該如何操作？

 

在水系統驗證過程中，無論是純化水還是注射用水，都應每天取樣進行檢測。原水的取樣則可以基于風險評估討論決定。

 

冗余過濾器使用后，完整性測試是否只需測試主過濾器？ 

 

不可以只測試主過濾器。應當先測試主過濾器，如果主過濾器合格則直接放行；若不合格，則需測試副過濾器，但正常邏輯是先做主過濾器。

 

轉運A級層流車是否需要在線懸浮粒子監控？

 

目前來看，轉運A級層流車通常不需要在線懸浮粒子監控，可以視為A級送風，在驗證時按照A級標準執行，日常監控可以減少，因為它不會突然出現問題。

 

最終滅菌產品裝載方式變更屬于何種級別的變更？

 

最終滅菌產品的裝載方式變更一般被視為質量體系類變更，具體級別取決于變更程度。若變更影響到藥品監管、批文信息或工藝信息，則可能被視為重大變更；若僅涉及裝載方式位置調整，可能屬于微小變更。

 

最終滅菌和非最終滅菌產品是否可以用于共線？

 

最終滅菌和非最終滅菌產品是否能用于共線取決于合理的設計和審批，2023年3月6日指南不推薦這樣做，但遇到講理的局也可能獲批。

 

是否法規規定環境監測系統A級在線風速監測？

 

法規中沒有強制要求在線監測風速，只需在驗證和日常監控中進行。