片劑刻痕是指片劑上帶有的一道或多道刻痕，它允許片劑被分割成較小的部分，以便患者根據(jù)治療需要靈活調(diào)整劑量。《藥品注冊管理辦法》：要求仿制藥應與原研藥質(zhì)量和療效一致，片劑刻痕等外觀特性也需考慮，要保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。《化學仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術指導原則》：明確仿制藥需在處方、工藝、質(zhì)量標準等方面與原研藥保持一致，刻痕作為影響藥品使用和質(zhì)量的因素，也應合理設計和規(guī)范。

首先，仿制藥的片劑刻痕應與參比制劑（原研藥）保持一致。這是為了確保仿制藥在臨床使用中的可替換性，即患者在使用仿制藥時能夠獲得與原研藥相同的治療效果。若參比制劑為刻痕片，則仿制藥也應設計為刻痕片，且刻痕的位置、形狀和數(shù)量等應與參比制劑相同。這一要求體現(xiàn)了仿制藥在質(zhì)量、安全性和有效性方面需與原研藥保持高度一致的原則。

其次，對于已申報的仿制藥片劑，若說明書中明確描述需進行分劑量使用的情況，如“可掰開服用”或“半片”，則仿制藥應參照參比制劑設計功能性刻痕。若申報產(chǎn)品未設計刻痕或刻痕與參比制劑不一致，應增加刻痕并進行相關研究，以滿足相關法規(guī)的要求。這些研究通常包括刻痕片的分割能力考察、穩(wěn)定性研究、溶出度測試等，以確保分割后的片劑部分符合整片的質(zhì)量標準。

下面以生產(chǎn)具體的某一帶有刻痕片劑進行舉例，從研發(fā)到申報的全流程注意要點：

片劑刻痕工藝控制要求

1、模具精度：生產(chǎn)片劑的模具刻痕部分精度要高，保證每片藥的刻痕質(zhì)量穩(wěn)定。如模具刻痕的尺寸誤差應控制在±0.05毫米以內(nèi)。

2、壓片參數(shù)：壓片過程中的壓力、速度等參數(shù)要合理控制，防止出現(xiàn)刻痕不完整、深淺不一等問題。如壓力控制在10-15KN，壓片速度為10-20轉(zhuǎn)/分鐘。飼料轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/分鐘。

3、質(zhì)量檢測：生產(chǎn)過程中要對片劑刻痕進行在線檢查，如質(zhì)檢員抽查，每5分鐘對生產(chǎn)的片劑刻痕進行抽檢，發(fā)現(xiàn)刻痕不合格產(chǎn)品應停機檢查沖模或設備排查原因直至生產(chǎn)出合格片。

片劑刻痕質(zhì)量標準要求

1、外觀檢查：質(zhì)量標準中應明確刻痕外觀要求，如刻痕應完整、光滑，無缺刻、斷裂等現(xiàn)象。在抽檢時，隨機抽取100片，若有超過5片刻痕存在明顯缺陷，則判定為不合格。

2、尺寸測量：規(guī)定刻痕的尺寸范圍，如刻痕寬度應為0.3-0.5毫米，深度為片劑厚度的1/3-1/2。通過卡尺等工具進行測量，每班次產(chǎn)品至少測量20片。

3、分割試驗：進行片劑分割試驗，考察分割后劑量的準確性和均勻性。如分割后兩部分重量差異應不超過±5%，含量差異不超過±10%。

4、穩(wěn)定性研究要求：應考察分割后部分在實際使用過程中的穩(wěn)定性。根據(jù)產(chǎn)品的貯藏條件、包裝形式和臨床使用情況，擬定合理的穩(wěn)定性考察條件和時限。影響因素試驗：考察高溫、高濕、光照等條件對刻痕片劑穩(wěn)定性的影響，觀察刻痕是否出現(xiàn)變形、開裂等情況。在高溫60℃、高濕90%RH條件下放置10天，檢查刻痕變化。加速試驗和長期試驗：在加速和長期試驗條件下，定期檢查片劑刻痕及藥品質(zhì)量。選取加速1個月、加速3個月、加速試驗6個月，長期6個月、長期試驗12個月等時間點檢查，確保刻痕不影響藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。

在片劑刻痕的設計和研究過程中，還需注意以下幾點：

1、分割方式的考察：必須對手工分割方式和一種機械分割方式（如切片器、刀等）進行考察，以保證不同原理的分割條件下產(chǎn)品均能夠符合要求。

2、溶出度測試：分割后的部分應進行溶出測試，溶出結果應符合成品放行質(zhì)量標準。同時，還應檢測分割后部分的溶出曲線，并與分割前的整片進行比較，以確保溶出行為的一致性。

3、風險評估：應提供風險評估來論證具有擬定功能性刻痕的產(chǎn)品的檢驗和標準的合理性。這些風險評估數(shù)據(jù)應提交給相關監(jiān)管機構進行評估。

此外，對于帶有功能性刻痕的片劑，若進行處方工藝的變更，可能影響刻痕的可分割性。因此，在進行變更研究時，應同時參考上述要求，比較變更前后刻痕片的分割能力，作為評價變更前后產(chǎn)品質(zhì)量差異的一部分重要數(shù)據(jù)。若增加或刪除刻痕，需結合參比制劑的刻痕特征確認增加或刪除刻痕的合理性和必要性，并根據(jù)相關法規(guī)進行變更程度的評估和相應的研究。

仿制藥申報中涉及的片劑刻痕管理要求是一個復雜而細致的過程，它涉及片劑的設計、研究、生產(chǎn)和質(zhì)量控制等多個方面。只有嚴格按照相關法規(guī)和要求進行管理和操作，才能確保仿制藥的質(zhì)量、安全性和有效性，為患者提供更好的治療選擇。