口腔薄膜（oralthinfilms，OTF）是一種新型的藥物傳遞方式，具有給藥靈活高和患者用藥順應性高等優點。將藥物負載于口溶膜中，服用后藥物在口腔內崩解，藥物通過口腔粘膜或胃腸道吸收，可使藥物迅速起效，并可減輕或避免藥物的首過效應，提高藥物的生物利用度。口腔膜劑也沒有常規口服制劑堵塞口腔或窒息的風險，提高了特殊患者例如兒童、老人、精神病患者和一些臥床患者的用藥安全性，同時保留了傳統口服固體制劑的優勢，包裝輕便易攜帶、劑量準確，并且給藥無需飲水送服和二次容器，適合旅行和一些特殊情況下，如暈車時、過敏性病發作、咳嗽或哮喘時，放入口中可被唾液潤濕而迅速崩解溶解起效;口腔膜劑可通過口腔豁膜或舌下組織快速吸收進入血液循環，避免了常規口服制劑的首過效應，提高了生物利用度，適用于需要快速起效的一些急癥。膜劑可廣泛應用于治療多種疾病，如治療疼痛、咳嗽/感冒、過敏性鼻炎、糖尿病等。由于膜劑特殊的單劑量包裝，可有效隔絕空氣和水分，具備良好的化學穩定性。在企業生產中，膜劑生產成本低，生產效率高，且輔料少。

口膜分類

口溶膜劑，又稱為口腔溶解膜劑、口腔分散膜劑、口腔速溶薄膜劑、口腔速解溶膜，2020版《中國藥典》對膜劑的定義為藥物與適宜的成膜材料經加工制成的膜狀制劑，供口服或粘膜使用。目前，藥典已收載復方炔諾酮膜和克霉唑口腔藥膜。由吸收途徑，口腔薄膜劑可分為兩類，一種為口腔粘膜，另一種為口腔分散膜。口腔粘膜薄膜可置于舌上、舌下或面頰內側。通過粘膜粘附劑，它們可粘附在口腔內部，并通過粘膜（即舌下或臉頰）將藥物緩慢釋放到體循環中。所以，口腔粘膜薄膜的起效時間特別快，還可以減輕或避免藥物的首過代謝或在胃酸環境中降解。口腔分散薄膜是非粘膜粘附性的，通常在與唾液接觸后分解。具體可分為兩種：“口腔崩解薄膜”和“口腔溶解膜”，這兩種均會即刻在口中分解。口腔崩解膜一般載難溶性藥物，在口腔中崩解，在胃腸道（GI）中溶解和吸收；口腔溶解膜通常是載水溶性藥物，在口腔中崩解和溶解。口腔溶解膜中藥物部分可在口腔吸收，但大部分還是在胃腸道中進行吸收。

口膜優勢及特點

（1）降低/避免首過效應

常規劑型藥物主要是通過胃腸道進入體循環，在此過程中，藥物易受胃酸、膽汁、消化酶及其他首過效應的影響而解離或降解，從而影響藥物的起效時間、用藥劑量或生物利用度。

（2）提高患者用藥順應性

口腔膜劑具有比其他給藥方式更大的表面積，這使制劑的潤濕、崩解和溶解更快，無需用水、咀嚼或吞咽即可服藥，這對兒科、老年、吞咽障礙及精神病患者用藥順應性和舒適性具有極大優勢。

（3）劑量靈活可控

與液體制劑相比，口溶膜劑能夠提高給藥劑量精度。每片膜都被賦予精準的藥物劑量，以確保患者用藥的安全性。通過分切，可獲得可變的劑量，非常適合兒科用藥。

（4）延長產品生命周期

從商業角度來看，口溶膜藥物傳遞技術能為專利即將到期的制藥公司提供延長藥物生命周期的機會。將專利到期或即將到期的藥物開發成OTF，可使它們獲得額外的市場獨占期。

已上市品種

1970年至今，口腔薄膜作為新型藥物遞送系統被廣泛研究，隨著載藥能力和穩定性的提高，以及吞咽困難患者需求的持續增長，口腔薄膜給藥方式受到了歡迎。目前，已有10余種OTF藥物全球市場上市，盡管數量不多，但這些OTF可用于治療廣泛的疾病，如：偏頭痛、精神分裂癥、阿片類藥物依賴、疼痛、惡心和嘔吐等。

膜劑的生產過程中耗能少、粉塵少、輔料少且成本低、生產效率高，能夠替代部分傳統制劑，可發揮高效速釋的作用。近年來，口腔膜劑作為患者依從性好、方便攜帶、劑量精準的新劑型，引起越來越多的醫藥企業和研究機構的重視，而廣泛見于各類處方和非處方藥物中。口腔膜劑提高了給藥的方便性和患者順應性，尤其在有咀嚼和吞咽困難的兒童、老人和一些臥床患者中正在成為主流藥品。統計顯示，80%的患者相比于傳統固體口服劑型更喜歡口服崩解劑型。目前口腔膜劑上市品種主要集中在北美市場，從2003年起，已有超過80多種產品在北美上市，如Novartis公司治療兒童感冒的右美沙芬膜和苯海拉明膜，美國MonosolRx公司的昂丹司瓊膜等。我國目前上市產品整理如下。

表1.目前國內上市的口腔速溶膜信息匯總

從目前的過評情況看口溶膜領域齊魯制藥布局品種最多已獲批的品種多達5個，恒瑞和豪森同樣有產品布局。

口服制劑給藥方式簡便、劑量準確、易攜帶，在現代醫學實踐中有著最普遍、最廣泛的應用。據不完全統計，在現有的主要藥物中，口服制劑占比已經達到60%。但常用的口服制劑片劑、膠囊、丸劑會給部分特殊患者帶來吞咽困難甚至窒息休克，而口腔膜劑可很好解決這類問題，提高患者順應性。

口腔膜劑的處方組成

膜劑一般由活性藥物成分、成膜劑、增塑劑、甜味劑、唾液刺激劑、表面活性劑和香精色素等組成。用于膜劑的所有輔料應是普遍認為安全的(即GRAS列出的)，并且應該被批準用于口服藥物劑型，應充分考慮到輔料種類和量的不同，對膜的外觀和性能的影響。

成膜材料是膜劑處方中最主要最重要的成分，包括天然材料、合成類聚合物等。理想的成膜劑應具備以下特征:無毒、無刺激性、口感好、能保持長期穩定性、不改變處方中API和其他輔料的性質、有良好的潤濕性和延展性、不會延長膜的溶化時間且具有最佳剝離強度和拉伸強度。

增塑劑是口溶膜處方中的重要成分，它通過降低膜的玻璃轉化溫度，來增強膜的斷裂和拉伸強度及提高拉伸率增加塑性和韌性。常用的增塑劑有:丙三醇、丙二醇、低分子量聚乙二醇等。若其用量不當也會導致膜的開裂和剝離，甚至一些增塑劑會影響藥物的吸收速率。

另外膜劑中輔料成分還可選擇性地添加包括甜味劑、唾液刺激劑、表面活性劑以及著色劑等輔料。甜味劑在膜劑中起矯味作用回，有天然和人工合成2類，包括蔗糖、葡萄糖、糖精鈉、阿斯巴甜等。常見的唾液刺激劑有檸檬酸、蘋果酸、乳酸等，檸檬酸是其中效果最好、應用最廣泛的一類。表面活性劑可提高藥物的溶解性，能夠使藥物在口腔中快速被潤濕和溶化，常用的表面活性劑有聚山梨酚、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆等。另外為了提高兒童患者用藥的依從性，部分膜劑中添加極少量氧化鐵、二氧化硅和氧化鋅等著色劑或天然著色劑。

口腔膜劑的制備工藝

自口腔速溶膜應用開始以來，溶劑澆鑄法便是最經典的制備方法。近年來，很多新技術也逐漸出現并發展成熟，包括熱熔擠出法、靜電紡絲法、和打印法等。這些新技術不僅可以改善溶劑澆鑄法的局限性以提高口腔薄膜的性能，同時能制備多層的口腔薄膜以實現藥物的緩釋。

（1）溶劑澆鑄法(solventcasting)是制備膜劑較為普遍的方法，且適用于制備含有熱敏API處方的口腔膜劑，即成膜材料、API和其他藥用輔料溶解或分散于水中，高速攪拌混勻并除去氣泡后，將得到豁稠的溶液鋪于模具上或涂布成膜劑，干燥后起膜切割成目標規格并分裝于指定包裝中。API的穩定性及其與輔料、溶劑的相容性是影響該工藝的關鍵因素，針對不同的API可選擇不同型號的成膜材料，或制成固體分散體等形式保證最終膜劑的穩定網。該工藝中水分的量會極大地影響薄膜的穩定性及其機械性能，應采用特殊的措施來制備和包裝ODF以控制濕度的影響。

圖1.溶劑澆鑄法制備過程示意圖

（2）熱熔擠出法(Hot-meltExtrusion，HME)是制備含對熱不敏感API和輔料的膜劑重要工藝。通過將藥物、成膜劑及其他輔料加熱并均化，直到它們熔融并混合后受擠壓通過模具，壓成所需的膜形狀，最后將擠出的薄膜冷卻，切割和包裝成所需膜劑。該法制備過程中不需要溶劑，對難溶性藥物的分散機制更好，與溶劑澆鑄法相比膜有更好的含量均勻度，并且加入合適的增塑劑可降低膜的延展性，提高產品靈活性和抗伸長率。制備過程有良好的參數控制且達到最小的藥物浪費。但該工藝對處方的要求較高，藥物適用面較窄。

圖2.熱熔擠出法制備過程示意圖

（3）靜電紡絲法（Electrospinning）是制備納米纖維（nanofibers）的常用技術。在電場作用下，聚合物溶液的液滴可以從球體向圓錐體轉變，并可以進一步延展至納米級別的纖維絲。隨著靜電紡絲法的潛力逐漸被挖掘，近年來被廣泛應用于基于納米纖維生產制造口腔薄膜，除了因比表面積大提高載藥量外，還能有效地增強藥物的溶解度和滲透性。基于納米纖維制備的口腔薄膜，具有優良的機械強度和柔韌性，可實現對藥物的控釋。連續采用靜電紡絲法，可以制備多層結構的納米纖維薄膜，內層為含活性成分的聚合物材料，外層為納米纖維。由于外層材料的疏水特性，多層納米纖維薄膜表現出優良的緩釋效果，這讓靜電紡絲法用于制備口腔薄膜具有廣闊的應用前景。盡管靜電紡絲法在某些方面有巨大的優勢，但是在實際應用過程還是存在諸多弊端。例如，原輔料必須用有機溶劑溶解，為環保和溶劑殘留留下了安全隱患。靜電紡絲法涉及高度復雜和高成本的設備，制備過程步驟較多，嚴重制約其在制藥和生物醫學領域的產業化和商業化。

圖3.靜電紡絲法制備過程示意圖

（4）打印法，打印技術是在計算機輔助設計（Computer-aideddesign，CAD）下，將打印材料一層層疊加起來，形成具有所需形態的產品。打印技術能完成連續一步制造，同時能實現多種制藥劑量的個性化設計。因其特點，3D打印又被稱為增材制造（additivemanufacture）。

（5）靜電噴霧沉積技術，靜電噴霧沉積（Electrostaticspraydeposition，ESD）是一種干粉噴霧沉積技術，以靜電噴槍將成膜粉末均勻噴在固定襯底上并形成均勻的沉積物，之后經高溫將沉積物固化。

未來趨勢

通過本文對于口腔膜劑的研發狀況及市售藥物的分析，主要得到了以下幾點結論:①口腔膜劑與現有劑型相比，具有崩解快、溶解迅速、快速釋藥和生物利用度高等許多優點。②口腔膜劑適用于所有年齡患者尤其是兒童和老人以及特殊患者，具有傳統口服制劑所無法達到的很高的患者依從性。尤其是兒童對傳統口服制劑具有較強的排斥心理，導致許多醫院面對兒童患者用藥困難。③現今上市的口腔膜劑藥物雖然品種不多，但作為新型制劑在患者人群中有著較好的聲譽和很好的市場前景，對于該類藥物的開發也一直處于熱門狀態。有研究表明該類藥物在糖尿病、偏頭痛、過敏免疫療法、尼古丁依賴及止痛藥物依賴上有很強的應用潛力。

與傳統劑型（如片劑、膠囊和糖漿）相比，OTF具有許多不可替代的優勢，隨著劑型的發展，將會有更多藥物用于口腔薄膜給藥。OTF給藥途徑適合吞咽困難的患者，如：兒童、老人和咽喉不適的人。值得注意的是，隨著人口老齡化不斷加劇，，對安全無障礙給藥方式的需求會日益增加，市場直接推動OTF市場的增長。MarketResearchFuture預測，2018-2023年全球口腔薄膜市場將以10.50%的復合年增長率(CAGR)增加。另一位業內人士預測，包括OTF在內的所有新型藥物輸送系統的全球市場價值將在同一時間以2.9%的復合年增長率增長。

隨著越來越多的藥物被開發或改為OTF劑型，現有技術限制的解決方案會隨即出現。盡管限制是靜態的——如：載藥量。另一角度，這些并不是限制，而是優先滿足特定患者群體的需求。兒童和老人是OTF藥物的主要消費者，隨著研究的深入，研究者們將擴大OTF的應用范圍，使這種新型給藥系統成為標準劑型。

筆者認為口溶膜在劑型上雖有諸多優勢具有劑量準確、攜帶方便、患者依從性良好等特點，在部分疾病及適應證人群治療中，口溶膜能很好解決其他劑型所帶來的不便，提高患者用藥依從性。但是并不是所有藥物都適合開發成為口溶膜。企業在立項時需謹慎。特別需要全面評估適應證和劑型特點，充分調研產品國內外上市情況，對于藥審中心關注的劑型適用性及臨床優勢應予以充分說明，20年到22年是口溶膜開發最為火爆的幾年，很多研發機構都立項了很多相關品種，但是從獲批的情況看能殺出重圍的也只有齊魯、恒瑞、豪森這樣的國內制藥頭部企業。近年來爭奪比較激烈的是布瑞哌唑口溶膜，四川科倫身位稍稍領先，齊魯同樣虎視眈眈，且該品種目前已經有10家企業申報，呈現出“大亂斗”的局面。口溶膜要么不立項，一旦發現合適品種多家“打破頭”的局面可能是未來的常態。

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