摘  要

國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布的新版《Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》是制藥企業(yè)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險管理工作的重要依據(jù)，并在多部法規(guī)和指南中被提及。本文通過對新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》的修訂內(nèi)容進(jìn)行解析和探討，以期為制藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理的有效實(shí)施提供參考。

The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) released Q9(R1): Quality Risk Management, which serves as a crucial reference for pharmaceutical enterprises in implementing quality risk management and is cited in numerous regulations and guidelines. This article interprets and discusses the revised contents of the new ICH Q9(R1): Quality Risk Management with the aim of providing references for the effective implementation of quality risk management in pharmaceutical enterprises.

關(guān)鍵詞

質(zhì)量風(fēng)險管理；ICH Q9（R1）；解析；探討；有效實(shí)施

quality risk management; ICH Q9(R1); interpretation; discussion; effective implementation

隨著全球醫(yī)藥行業(yè)監(jiān)管法規(guī)體系的逐步完善，質(zhì)量風(fēng)險管理受到越來越多的關(guān)注和認(rèn)可。良好的質(zhì)量風(fēng)險管理既可以保證藥品質(zhì)量，又可以提高企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，在藥品全生命周期中發(fā)揮著不可替代的作用[1]。2023 年1月，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）正式發(fā)布了《Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》[Q9(R1): Quality Risk Management]，相較于《Q9：質(zhì)量風(fēng)險管理》（2005 年版），部分內(nèi)容進(jìn)行了修訂和完善。

本文對新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》的修訂內(nèi)容進(jìn)行解讀和探討，期望為質(zhì)量風(fēng)險管理在制藥企業(yè)的良好應(yīng)用和發(fā)展提供一定的參考。

1. 質(zhì)量風(fēng)險管理的發(fā)展歷程

2004 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 發(fā)布《21 世紀(jì)制藥行業(yè)GMP ：一種基于風(fēng)險的方法》（Pharmaceuticalc GMPs for the 21st Century——ARisk-Based Approach）， 首次在制藥行業(yè)提出風(fēng)險管理的概念[2]。2005 年ICH 正式發(fā)布《Q9 ：質(zhì)量風(fēng)險管理》，2008 年作為附錄20 收錄在歐盟《人與獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use），后于2010 年更新為該指南第二部分第二章。2009 年， 藥品檢查合作計(jì)劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S） 將其收錄在PIC/S GMP 指南中。我國于2010 年在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice，GMP）第二章第四節(jié)中首次引入質(zhì)量風(fēng)險管理的概念和原則[1,3]。

2017 年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局成為ICH 正式成員，國內(nèi)制藥企業(yè)需全面執(zhí)行ICH 指導(dǎo)原則的要求，包括ICH《 Q9 ：質(zhì)量風(fēng)險管理》[1]。2019 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布修訂版《中華人民共和國藥品管理法》，明確提出風(fēng)險管理為藥品管理的三大原則之一[1]。

2. 新版ICH《Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》的修訂內(nèi)容

新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》的修訂主要集中在質(zhì)量風(fēng)險管理流程圖中的風(fēng)險定義、質(zhì)量風(fēng)險管理的正式性理解、改善風(fēng)險評估主觀性、如何以風(fēng)險為基礎(chǔ)做決策、改善在產(chǎn)品供應(yīng)和可及性方面的管理不足5 個方面。

2.1 質(zhì)量風(fēng)險管理流程的修訂

質(zhì)量風(fēng)險管理基本流程包括：啟動風(fēng)險管理流程、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、質(zhì)量風(fēng)險過程的輸出/結(jié)果、風(fēng)險回顧和風(fēng)險溝通。其中，風(fēng)險評估由原來的“風(fēng)險識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價”修訂為“危害源識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價”。術(shù)語更改是為了與風(fēng)險的定義更加一致，風(fēng)險是嚴(yán)重性和可能性的組合，強(qiáng)調(diào)識別危害源時無須考慮其導(dǎo)致的嚴(yán)重程度和發(fā)生的概率，只需要識別任何有可能的危害活動。這一修訂，有助于風(fēng)險評估人員更多關(guān)注危害源的識別，提高對危害的感知[4]。修訂后ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》流程圖[5-6] 如圖1 所示。

2.2 質(zhì)量風(fēng)險管理的正式性理解

質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用于產(chǎn)品全生命周期，包括從產(chǎn)品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)至產(chǎn)品退市的各個階段[6]。考慮到不同企業(yè)對于風(fēng)險評估的具體呈現(xiàn)形式有所不同，ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》新增了對質(zhì)量風(fēng)險管理的正式性和非正式性理解。

需要明確的是，非正式的質(zhì)量風(fēng)險管理方法和工具是可以接受的。在質(zhì)量風(fēng)險管理中應(yīng)用正式程序，有助于資源得到有效利用。而對于低風(fēng)險的問題，采用非正式的方式進(jìn)行處理可節(jié)省資源，進(jìn)而有助于優(yōu)化資源配置，使更多的資源向高風(fēng)險或者更復(fù)雜問題的處理傾斜。質(zhì)量風(fēng)險管理正式性的高低程度需考慮風(fēng)險的不確定性、重要性和復(fù)雜性3 個因素，即不確定性、重要性或復(fù)雜性越高，則需要越正式的質(zhì)量風(fēng)險管理方法來支持決策。當(dāng)然，應(yīng)注意不應(yīng)以資源限制為由，在質(zhì)量風(fēng)險管理過程中直接采用較低正式性的方式處理問題。這一變化也符合質(zhì)量風(fēng)險管理的原則之一，即質(zhì)量風(fēng)險管理實(shí)施過程的深度、正式性程度和文件化程度都應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險水平相適應(yīng)[5-6]。

較高正式性的質(zhì)量風(fēng)險管理，需組建具有經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識的跨部門團(tuán)隊(duì)，應(yīng)用公認(rèn)的風(fēng)險評估工具，遵循完整的流程（包括啟動風(fēng)險管理流程、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、質(zhì)量風(fēng)險過程的輸出/結(jié)果、風(fēng)險回顧和風(fēng)險溝通等），并最終形成獨(dú)立的風(fēng)險評估報告。較低正式性的質(zhì)量風(fēng)險管理，不作為獨(dú)立活動進(jìn)行，可能包含風(fēng)險評估和風(fēng)險控制，穿插在質(zhì)量體系其他因素的處理過程中，因此可能不會形成獨(dú)立的風(fēng)險評估報告，也不需要組建跨部門團(tuán)隊(duì)[5-6]。但風(fēng)險評估的正式性并不是簡單的二元概念（即正式性或非正式性），而是一個從低到高的、連續(xù)的、漸進(jìn)的范圍。

2.3 改善風(fēng)險評估的主觀性

目前，質(zhì)量風(fēng)險管理主要存在以下問題：①部分企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理意識較弱，對經(jīng)驗(yàn)的依賴性較大，判斷者個人經(jīng)驗(yàn)不同導(dǎo)致風(fēng)險評估結(jié)果差異較大。即使存在風(fēng)險管理程序，其對實(shí)際工作的正向引導(dǎo)作用也較小[7-8]。②風(fēng)險評估工具僅限于失效模式與影響分析[7]。③風(fēng)險管理評價標(biāo)準(zhǔn)不合理，缺乏科學(xué)合理評估[8]。

不同利益相關(guān)方在進(jìn)行危害源識別以及風(fēng)險評估時可能會有不同意見，并最終影響決策，因此ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》首次針對質(zhì)量風(fēng)險管理的主觀性進(jìn)行強(qiáng)調(diào)，要求最大限度降低主觀性，主要方式包括降低偏見和假設(shè)、正確使用風(fēng)險評估工具和最大限度運(yùn)用相關(guān)數(shù)據(jù)和知識。

2.3.1 降低偏見和假設(shè)

一方面，確保決策者或高級管理者在實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險管理工作中能發(fā)揮有效作用[5-6]。決策者或高級管理者負(fù)責(zé)組織協(xié)調(diào)各職能部門，并配置合理足夠的資源，確保質(zhì)量風(fēng)險管理活動中的主觀性得到控制并最大限度地減少，以促進(jìn)基于風(fēng)險的科學(xué)決策。

另一方面， 開展風(fēng)險評估時組建跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)， 組員應(yīng)均為主題專家（subject matter expert，SME），即在某一特定領(lǐng)域有特殊技能的個人，包括產(chǎn)品研發(fā)專家、工藝研發(fā)專家、技術(shù)轉(zhuǎn)移人員、工程技術(shù)人員、質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、公用設(shè)施負(fù)責(zé)人、確認(rèn)/驗(yàn)證負(fù)責(zé)人或外部聘請的相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业萚9]。小組成員需具備專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)，盡量減少不確定性影響。有研究表明，與非專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜蚁啾龋瑢I(yè)領(lǐng)域?qū)＜沂芷姾腿祟悊l(fā)式思維的影響較小[10]，其可通過頭腦風(fēng)暴和風(fēng)險溝通的方式，有效識別潛在危害源并降低風(fēng)險認(rèn)知的差異和偏見，幫助作出合理決策[5-6]。

2.3.2 正確使用風(fēng)險評估工具

目前常用的風(fēng)險評估工具包括：失效模式與影響分析（failuremode and effects analysis，F(xiàn)MEA）、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（hazard analysis and critical control points，HACCP）、故障樹分析（fault tree analysis，F(xiàn)TA）、危險與可操作性分析（hazard and operability study，HAZOP）、魚骨圖和決策樹等[4]。不同類型的風(fēng)險評估應(yīng)使用相應(yīng)的風(fēng)險評估工具， 制藥企業(yè)應(yīng)建立風(fēng)險評估工具如何運(yùn)用的文件，以提高風(fēng)險評估工具的運(yùn)用能力[9,11]。

在進(jìn)行風(fēng)險分析和風(fēng)險評價時，無論采用的是定性還是定量的方式，均需要制定明確的風(fēng)險等級判定標(biāo)準(zhǔn)，明確風(fēng)險分級。對于不同類型的風(fēng)險評估，企業(yè)應(yīng)建立更有針對性的風(fēng)險等級判定標(biāo)準(zhǔn)，有助于風(fēng)險評估小組降低偏見，得到比較客觀公正的結(jié)果[12]。嚴(yán)重性是衡量危害導(dǎo)致的可能后果，一般從對法規(guī)符合性的影響、對產(chǎn)品質(zhì)量和（或）可及性的影響、對使用者的影響3個維度進(jìn)行考慮，需要明確說明對每種因素的影響程度；可能性是風(fēng)險發(fā)生的概率，可使用現(xiàn)有或類似的歷史數(shù)據(jù)（如投訴、調(diào)查、不符合項(xiàng)和趨勢等）來評估可能性；對于某些工具，如FMEA，也需要考慮對危害的檢出能力，即可檢測性，主要是通過檢測失效的及時性來判定。但需要明確的是，穩(wěn)健的預(yù)防/ 設(shè)計(jì)控制始終優(yōu)于檢出控制，不要過度依賴事后控制（如100% 最終檢查），因?yàn)轭A(yù)防/ 設(shè)計(jì)控制可從根本上解決失效模式的問題[9,12]。

2.3.3 最大限度運(yùn)用相關(guān)數(shù)據(jù)和知識

知識管理是收集、分析、儲存和傳遞關(guān)于產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝及組分信息的系統(tǒng)性方法。最大限度地運(yùn)用相關(guān)數(shù)據(jù)和知識可有效降低主觀性。知識的來源包括但不限于已有的知識（公開或內(nèi)部的文獻(xiàn)）、藥品研發(fā)資料、技術(shù)轉(zhuǎn)移以及整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝驗(yàn)證研究、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、創(chuàng)新、持續(xù)改進(jìn)和變更管理等資料[5-6]。例如，從藥品研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中所獲得的信息和知識能夠?yàn)榻⒃O(shè)計(jì)空間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制提供科學(xué)依據(jù)，設(shè)計(jì)空間是輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的交互作用范圍，依據(jù)先前的知識和初始的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，利用風(fēng)險評估工具確定可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)（如物料、設(shè)備和工藝）并對其進(jìn)行排序，而后通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究對這些參數(shù)進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化[13]。降低風(fēng)險評估的主觀性，有助于減少生產(chǎn)過程中的質(zhì)量缺陷并降低成本，以保證使用者的安全和產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定供應(yīng)，還有助于開展更多以科學(xué)知識為基礎(chǔ)的生產(chǎn)操作、控制策略和驗(yàn)證活動等。

2.4 基于風(fēng)險的決策

基于風(fēng)險的決策是指通過知識解決不確定性，促進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)作出明智的決策，包括識別危害源、控制措施、風(fēng)險控制后殘余風(fēng)險的可接受性、質(zhì)量風(fēng)險管理活動以及輸出的溝通和回顧[5-6]。

基于風(fēng)險的決策也需要考慮風(fēng)險的重要性、不確定性和復(fù)雜性。當(dāng)決策非常重要，不確定性和（或）復(fù)雜性水平較高時，基于風(fēng)險的決策應(yīng)考慮更多的因素，進(jìn)行較正式的風(fēng)險評估；當(dāng)決策非常重要，但不確定性和（或）復(fù)雜性較低時，基于風(fēng)險的決策可進(jìn)行非正式的風(fēng)險評估，即主要利用現(xiàn)有知識，或采用基于規(guī)則或標(biāo)準(zhǔn)化的方法進(jìn)行風(fēng)險評估。

2.5 改善質(zhì)量風(fēng)險管理在產(chǎn)品供應(yīng)和可及性方面管理的不足

基于全球藥品供應(yīng)鏈的復(fù)雜性和涉及范圍的廣泛性，ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》中新增了“產(chǎn)品可及性風(fēng)險”這一主題并明確提出，應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理可主動識別并實(shí)施預(yù)防措施以促進(jìn)產(chǎn)品的可及性，保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性及產(chǎn)品質(zhì)量的合規(guī)性；同時可有效解決制藥企業(yè)質(zhì)量體系如何使用質(zhì)量風(fēng)險管理和知識管理對潛在短缺進(jìn)行早期預(yù)警的問題[5-6]。

質(zhì)量/ 生產(chǎn)問題，包括不符合GMP 等，是影響產(chǎn)品可及性的主要原因。同時，越來越復(fù)雜的供應(yīng)鏈之間的相互依存關(guān)系也會導(dǎo)致系統(tǒng)的質(zhì)量/ 生產(chǎn)風(fēng)險，影響供應(yīng)鏈的穩(wěn)健性。應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理有助于企業(yè)盡早識別風(fēng)險并及時實(shí)施預(yù)防措施，以提高產(chǎn)品的可及性[5-6,14]。有效的藥品質(zhì)量風(fēng)險管理體系既可以提高供應(yīng)鏈穩(wěn)健性，又可以持續(xù)保障GMP合規(guī)。相關(guān)體系的建立健全需要企業(yè)管理層的大力支持并確保提供足夠的資源，通過質(zhì)量風(fēng)險管理和知識管理建立并不斷完善早期預(yù)警系統(tǒng)，確保其能對企業(yè)內(nèi)部及企業(yè)與供應(yīng)商之間不斷發(fā)展變化的質(zhì)量/ 生產(chǎn)風(fēng)險進(jìn)行有效監(jiān)督和響應(yīng)[14]。在產(chǎn)品整個生命周期中，早期預(yù)警系統(tǒng)會主動識別影響產(chǎn)品可及性相關(guān)的危害源，并觸發(fā)風(fēng)險回顧活動，如對供應(yīng)商進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控；同時還會監(jiān)控各種信號，包括供應(yīng)商流程控制問題、投訴、質(zhì)量缺陷、批量報廢、超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)施設(shè)備的老化及維護(hù)不充分、關(guān)鍵偏差等其他質(zhì)量問題[14]。

3. 新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》在制藥企業(yè)中的應(yīng)用

質(zhì)量風(fēng)險管理是貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期，可采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。與ICH《 Q9：質(zhì)量風(fēng)險管理》（2005年版）相比，新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》在制藥企業(yè)中的應(yīng)用大體上仍保持一致，主要的變化是新增了質(zhì)量風(fēng)險管理在供應(yīng)鏈中的應(yīng)用，即從生產(chǎn)工藝、廠房設(shè)施和設(shè)備、外包活動及供應(yīng)商監(jiān)督3 個方面識別危害源，通過前瞻式風(fēng)險評估進(jìn)行預(yù)判，并采取相應(yīng)的控制措施，確保產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定供應(yīng)。

企業(yè)應(yīng)依據(jù)新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》，結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況開展日常風(fēng)險評估工作。本文以危害源識別與FMEA工具結(jié)合起來開展風(fēng)險評估進(jìn)行舉例[12] ：第一步進(jìn)行危害源識別，識別產(chǎn)品質(zhì)量危害源的一種方法是考慮其對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，以無菌性為例，具體見表1 ；第二步使用FMEA 工具進(jìn)行風(fēng)險評估，以生產(chǎn)有關(guān)的失效模式為例，具體風(fēng)險評估過程見表2。

4. 思考

新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》的修訂旨在通過建立更客觀的風(fēng)險評估體系，改進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險管理，優(yōu)化監(jiān)管部門和企業(yè)的資源配置，建立更有效的以科學(xué)為基礎(chǔ)的控制策略，進(jìn)而改善生產(chǎn)的持續(xù)一致性，降低費(fèi)用成本，以及減少質(zhì)量缺陷、召回和藥品短缺等問題的發(fā)生風(fēng)險[5]。基于此，建議制藥企業(yè)從以下3個方面進(jìn)行改進(jìn)。

4.1 提高風(fēng)險管理意識

企業(yè)管理層人員應(yīng)重視并準(zhǔn)確掌握藥品質(zhì)量相關(guān)法律法規(guī)，建立完善的風(fēng)險管理文化并提供相應(yīng)的資源，制定相關(guān)規(guī)章制度，加強(qiáng)人員培訓(xùn)，提高風(fēng)險管理的預(yù)防性、持續(xù)性和科學(xué)性[8,15-16]。正確運(yùn)用ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風(fēng)險管理》的方法，主動且有前瞻性地開展質(zhì)量風(fēng)險管理，企業(yè)應(yīng)該基于在研發(fā)階段獲得的知識和經(jīng)驗(yàn)加強(qiáng)對產(chǎn)品工藝的理解，確定關(guān)鍵物料、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求，并與項(xiàng)目立項(xiàng)、項(xiàng)目可行性研究和項(xiàng)目風(fēng)險評估等進(jìn)行有效銜接，進(jìn)而制定相應(yīng)的控制策略[16]。持續(xù)開展確認(rèn)與驗(yàn)證工作，確保生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備持續(xù)、穩(wěn)定，使質(zhì)量風(fēng)險管理覆蓋藥品全生命周期，包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品終止等階段，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險管理評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)管理[13,17]。

4.2 加強(qiáng)企業(yè)的硬件管理

一方面，藥品生產(chǎn)企業(yè)要加強(qiáng)硬件建設(shè)的投入，使廠房的安全系數(shù)更高、設(shè)施設(shè)備更加先進(jìn)[15] ；另一方面，設(shè)施設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性是保障產(chǎn)品質(zhì)量的重要條件，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要基于質(zhì)量風(fēng)險管理，從設(shè)計(jì)、分類、校準(zhǔn)、維護(hù)保養(yǎng)、回顧等方面進(jìn)行全生命周期管理，加強(qiáng)預(yù)防性管理力度，以便及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢并進(jìn)行改進(jìn)。

4.3 供應(yīng)商的管理

質(zhì)量風(fēng)險管理和供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)的有效結(jié)合能為制藥企業(yè)管理供應(yīng)商提供很好的工具和評價方式。制藥企業(yè)可依據(jù)對供應(yīng)商廠家及產(chǎn)品風(fēng)險、場地風(fēng)險、工藝風(fēng)險、合規(guī)風(fēng)險等的掌握，將供應(yīng)商劃分為不同的風(fēng)險等級，進(jìn)而針對不同風(fēng)險等級的供應(yīng)商采取相應(yīng)的審計(jì)措施，明確現(xiàn)場審計(jì)重點(diǎn)，有利于把有限的資源針對性地運(yùn)用到供應(yīng)商審計(jì)工作中，進(jìn)一步確保質(zhì)量管理有效和供應(yīng)鏈安全[18-19]。

引用本文

吳菲，胡菁，高易娥，孫營，胡俊，李茜＊.新版ICH《 Q9（R1）: 質(zhì)量風(fēng)險管理》解析[J].中國食品藥品監(jiān)管.2025.2（253）：62-79.