ICH S7A于2001年發布，其中提到將呼吸系統研究作為安全藥理研究的關鍵組合之一。這一思路被工業界延用至今，算算已有20多年。呼吸系統安全藥理研究成了新藥非臨床研究的強制性要求。然而，回顧性分析發現，作為三大組合之一的心血管安全藥理臨床前研究具備不錯的臨床轉化效果，中樞神經系統和呼吸系統的非臨床/臨床結果間的可轉化性，甚少有研究披露。當然，部分原因可能是臨床前設置的呼吸系統安全藥理研究終點如呼吸速率、潮氣量等，早期臨床階段并未采集。

基于此，由Novartis、Eli Lilly、Ability、Pfizer、Abbvie、Roche、Amgen等組成的工業界安全藥理小組對459個不同分子的呼吸系統安全藥理臨床前/臨床研究數據進行了總結和分析。其中，小分子384個（84%），大分子75個（16%）。臨床前呼吸系統數據主要提取自單獨的呼吸系統研究（395，86%），或伴隨單次/重復給藥毒理研究（64，14%）。暴露量數據則來自伴隨開展的PK研究，或其它可參考的試驗，比如重復給藥毒理研究Day1 TK數據。臨床數據則來自FIH單次/多次劑量爬升試驗。

459個分子中，大部分呼吸系統安全藥理數據采集自頭部外置體積描計器（42%），全身次之（25%）。如果將大分子和小分子分別單獨統計，數據收集技術還是有些區別的，小分子以頭部外置裝置為主，大分子則以呼吸速率計數居多?？赡芘c小分子和大分子呼吸系統安全藥理研究常用種屬不同有一定關系。

459個分子中，以口服給藥為主（73%），靜脈次之（16%）。非臨床研究種屬方面，大鼠使用最多（66%），猴（19%）和犬次之。

459個分子中，309個推進到FIH臨床階段。66個分子出現臨床呼吸相關的AE。比較有意思的是，僅12個分子同時發現供試品相關的臨床前呼吸參數改變，大部分分子并未觀察到臨床前和臨床呼吸系統相關毒性的一致性結果。那么為什么54個（82%）分子臨床前和臨床研究結果不一致呢？是不是因為臨床前暴露量過低所致呢。其實不是，絕大多數分子臨床前動物體內的暴露量是臨床的1倍以上。

基于以上數據，研究團隊認為臨床前呼吸系統安全藥理學評價對于臨床呼吸系統相關不良反應的預測價值非常有限。既然如此，單獨開展動物呼吸系統安全藥理的意義還有多大，可不可以在其它毒理試驗中伴隨考察，比如嵌入重復給藥毒理試驗中，又如在心血管安全藥理試驗中同時收集呼吸系統數據。關于嵌入毒理試驗，其實ICH S9、ICH S6是明確允許的，只不過這倆指南適用于抗腫瘤藥物和生物制品。有鑒于此，是否可以考慮擴大這一思路的應用范圍，比如非腫瘤適應癥、非生物制品。

最后，不知道大家是否想到一個問題，這12個分子既然在臨床前觀察到呼吸系統安全藥理學結果的異常，為什么還是進了臨床階段呢？答案很簡單，大部分企業并未將呼吸系統毒性作為候選分子禁止進入臨床的標準。而且，監管機構也沒有明確規定禁止這類產品進入臨床。更多還是用于臨床風險提示。但從現有數據看，動物呼吸系統安全藥理學數據的臨床轉化性和預測性的價值過于偏低。甚至有團隊（Valentin and Leishman，2023）認為呼吸系統安全藥理研究不應作為“core”assay之一，即不作為核心組合試驗，而是將其重新歸類為補充的安全藥理學試驗。