摘要：制藥用水系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)，通常分為制備系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)。在藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)制藥用水系統(tǒng)的相關(guān)缺陷。對制藥用水系統(tǒng)日常監(jiān)測、確認與驗證、運行維護、設(shè)計常見問題進行分析和總結(jié)，為制藥企業(yè)提升制藥用水系統(tǒng)管理水平提供參考，同時為藥品檢查工作提供借鑒。

制藥用水系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)。水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，用于生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備，通常分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水[1]。水具有良好的溶劑性能，并且雜質(zhì)較少，不但參與制劑的組成，還通常作為清潔劑、消毒劑的重要成分存在。水極易滋生微生物，不同用途的制藥用水均有各自的質(zhì)量標準，其中微生物是重要的質(zhì)量指標，其質(zhì)量控制不僅直接影響環(huán)境清潔后直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備、工器具微生物水平，對工藝用水參與制劑的產(chǎn)品更是至關(guān)重要。然而，不同于一般輔料可通過檢驗放行進行質(zhì)量控制，工藝用水通常在使用時無法獲得當(dāng)前工藝用水的全部質(zhì)量檢測結(jié)果，其質(zhì)量的保障依賴于整個制水系統(tǒng)的運行和質(zhì)量控制情況。因此，制藥用水制備與儲存分配系統(tǒng)通常被視為制藥生產(chǎn)的直接影響系統(tǒng)，對其設(shè)計、安裝、確認、運行和維護等提出了明確要求。制藥用水系統(tǒng)通常分為制備系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)。制備系統(tǒng)一般包括原水儲罐、碳濾、軟化器、反滲透系統(tǒng)或電去離子獲得純化水，儲存于純化水儲罐，注射水則通常通過多效蒸餾機組從純化水制得。循環(huán)系統(tǒng)則負責(zé)將制藥用水從儲罐送至各預(yù)定使用點，主管路中的水以一定的速度持續(xù)返回儲罐內(nèi)，確保水質(zhì)持續(xù)符合預(yù)定要求。制藥用水系統(tǒng)是由管路、閥門和接頭將儲水罐、制備設(shè)施和使用點連接起來的系統(tǒng)。各國對制藥用水系統(tǒng)從設(shè)計、用途、運行維護、日常監(jiān)測和確認與驗證均以藥品法規(guī)、技術(shù)指南等方式進行規(guī)定，在規(guī)定的細節(jié)方面有差異，共同之處是以制藥用水的全生命周期質(zhì)量管理原則對其設(shè)計、安裝和確認、運行和維護、日常監(jiān)測等提出了明確的要求，如我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010 年修訂》[2]正文第五章第六節(jié)、無菌藥品附錄第四十九條、WHO 官網(wǎng)GMP 指南附錄2“WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use”[3]、FDA《高純水系統(tǒng)檢查指南》[4]、EMA GMP 指南第6 章6.7～6.15 節(jié)[5]。《中國藥典》[1]、《美國藥典》[6]、《歐洲藥典》[7]規(guī)定了制藥用水的制備方法和來源，電導(dǎo)率測定方法、儀器和操作參數(shù)，以及總有機碳測定方法和儀器要求。從國際藥品監(jiān)管檢查機構(gòu)2018 年以來藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查缺陷中收集、篩選出了92 條制藥用水相關(guān)缺陷，按照設(shè)計、運行維護、日常監(jiān)測、確認與驗證進行分類統(tǒng)計，其中日常監(jiān)測類缺陷出現(xiàn)頻率最高，占38.04%，其次是確認與驗證，占27.17%，再次是運行維護，占22.83%，最后是設(shè)計缺陷，占11.96%[8-10]。本文對制藥用水系統(tǒng)日常監(jiān)測、確認與驗證、運行維護、設(shè)計常見問題進行分析和總結(jié)，為制藥企業(yè)提升制藥用水系統(tǒng)管理水平提供參考，同時為藥品檢查工作提供借鑒。

1、制藥用水系統(tǒng)日常監(jiān)測

應(yīng)定期對水系統(tǒng)進行持續(xù)的化學(xué)和微生物監(jiān)測，以確保水質(zhì)持續(xù)符合要求。警戒限首先可基于初始確認數(shù)據(jù)制定，然后根據(jù)后續(xù)的再確認、日常監(jiān)測和調(diào)查中獲得的數(shù)據(jù)進行定期再評估。應(yīng)對持續(xù)監(jiān)測數(shù)據(jù)進行回顧，以確定系統(tǒng)性能的任何制藥用水系統(tǒng)不良趨勢。定期監(jiān)測的取樣計劃應(yīng)能反映污染控制策略的要求，并應(yīng)包括所有制備系統(tǒng)出口和車間使用點，通過指定的時間間隔，以確保定期獲取代表性的水樣用于分析[5]。取樣計劃應(yīng)基于確認數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮潛在最差情況取樣點，并應(yīng)確保每天至少包括1 個用于生產(chǎn)工藝的代表性水樣[4]。

制藥用水系統(tǒng)日常監(jiān)測缺陷占比達38.04%，是問題最集中部分，也是藥品檢查中最容易觀察到的問題，涉及水系統(tǒng)日常監(jiān)測計劃制定、取樣操作、水系統(tǒng)的警戒限和行動限制定、數(shù)據(jù)回顧分析、異常數(shù)據(jù)調(diào)查分析等方面的內(nèi)容。

常見問題包括：（1）未依據(jù)風(fēng)險研判制定取樣計劃或監(jiān)測頻率設(shè)定不合理。如注射水系統(tǒng)取樣計劃未經(jīng)過評估；回水點每月測1 次、日常監(jiān)測不包括微生物測試；對注射水系統(tǒng)關(guān)鍵點（送水、回水、制水等）每周取樣理化檢測、每兩周微生物監(jiān)測，將具體用水點評估為非關(guān)鍵點，僅每季度進行理化檢測、每年進行1 次TOC 檢測，監(jiān)測頻率與風(fēng)險不匹配等；企業(yè)未安裝TOC 和電導(dǎo)率的在線監(jiān)測系統(tǒng)。（2）水系統(tǒng)的警戒限和行動限未制定或制定不合理。如企業(yè)制藥用水日常監(jiān)測管理程序規(guī)定，警戒限和行動限的制定基于歷史數(shù)據(jù)，但企業(yè)并沒有進行統(tǒng)計分析；警戒限的項目只有微生物，不包括內(nèi)毒素、電導(dǎo)率、TOC；水系統(tǒng)的警戒限和行動限沒有依據(jù)確認報告制定，趨勢分析沒有使用2σ 或3σ 方法；未制定到達警戒限和糾偏限的操作要求。（3）取樣存在問題，如目前企業(yè)在回水點取樣監(jiān)測，缺少足夠的防止污染的措施；取樣點未編號，各檢測水樣無法追溯；未建立水的取樣操作規(guī)程；在取樣點噴灑消毒劑（70%乙醇）后立即取樣。（4）回顧分析程序建立存在問題或回顧數(shù)據(jù)存在問題，如企業(yè)未建立水系統(tǒng)年度回顧程序，或企業(yè)按照文件要求對水系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)進行月回顧，但每次月回顧僅對當(dāng)月數(shù)據(jù)分析，未將歷史數(shù)據(jù)納入范圍，不利于及時發(fā)現(xiàn)異常趨勢；企業(yè)僅將送水、回水、制水點的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)進行年度回顧，未將作為疫苗稀釋劑使用點的監(jiān)測情況納入回顧范圍；制水系統(tǒng)年度回顧報告部分數(shù)據(jù)與原始記錄結(jié)果不相符等。（5）異常數(shù)據(jù)未開展調(diào)查或調(diào)查不充分，如未定義趨勢，超趨勢結(jié)果僅在接近行動限時開展調(diào)查、微生物檢測中觀察到顯著變化（與質(zhì)量標準10/100CFU 相比高達8 CFU），企業(yè)未啟動調(diào)查；年度回顧報告連續(xù)數(shù)周微生物監(jiān)測值上升，但僅以后續(xù)采集數(shù)據(jù)均合格作為結(jié)論，未進一步分析原因等。

2、 制藥用水系統(tǒng)確認與驗證

制藥用水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過確認[3]，包括但不限于系統(tǒng)材質(zhì)、循環(huán)速度、清潔消毒頻率和參數(shù)、焊接策略、呼吸器保溫解決方案、是否存在衛(wèi)生死角等，以及在線監(jiān)測確認，焊接策略關(guān)注手工焊接和自動焊接實施情況、焊工資質(zhì)、焊點檢查等；管道安裝關(guān)注安裝部件與設(shè)計一致性，以及安裝斜度，以防止死水產(chǎn)生；除此以外，所有的閥門、監(jiān)測儀器、儀表、泵的安裝應(yīng)滿足設(shè)計圖的要求；運行確認階段除確保制備系統(tǒng)可正常運行外，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注儲罐噴淋球覆蓋率測試，如安裝自控系統(tǒng)，關(guān)注軟件自控功能測試、報警測試等；性能確認建議按照世界衛(wèi)生組織和ISPE 的水系統(tǒng)驗證指南[11-13]，分為3 個階段進行驗證，建立覆蓋所有使用點的取樣計劃，第1、2 階段應(yīng)每日取樣，第3 階段的計劃應(yīng)基于第1、2 階段數(shù)據(jù)評估后制定。

據(jù)缺陷統(tǒng)計，確認與驗證類缺陷占水系統(tǒng)缺陷的27.17%。常見問題包括：（1）驗證方案設(shè)計存在問題。如方案引用的文件版本錯誤，P&ID 圖紙取樣點和閥門的命名與取樣計劃中不一致；方案未明確對所有的橫管進行坡度測試，僅要求檢測其中兩根管道坡度；性能驗證方案在第1、2 階段時未要求對每個點取樣檢測；純化水系統(tǒng)中熱交換板未進行完整性檢查；性能確認分為3 個階段，但第3 階段方案僅有開始日期，未明確結(jié)束日期；純化水消毒的流程中沒有定義回水溫度；注射用水系統(tǒng)驗證未包含體積流量確認；性能確認階段取樣點頻率存在問題：第2 階段每周取1 個點，第3 階段所有使用點每月1 次，沒有通過風(fēng)險評估用于清潔溶液配制的水點僅測試微生物和內(nèi)毒素；未要求對原水進行監(jiān)測。（2）驗證的實施存在問題。主要集中在未嚴格按照方案實施驗證工作，如驗證未按照計劃對各點樣品完成所有檢測；焊接檢查未記錄具體的焊接方式和手工焊接數(shù)量，缺少執(zhí)行內(nèi)窺鏡檢查的記錄，焊接人員的證書上沒有清晰描述此人可以操作的焊接方式，無焊機參數(shù)設(shè)置、所用氣體的質(zhì)量證明、焊機校準記錄、焊接點編號，以及所有焊縫的臺賬；未按要求搜集所有關(guān)鍵部件材質(zhì)證明，如泵、閥門、回路、管道、材質(zhì)等；驗證未包含系統(tǒng)運行關(guān)鍵信息，如體積流量、回路溫控、消毒溫度、噴淋球運行參數(shù)；水系統(tǒng)完成清洗消毒操作后，吹干管道的壓縮空氣經(jīng)0.22 μm 濾過后，驗證時沒有對水分、油霧進行檢測；用于管道的溫度探頭校準沒有3 個點，校準范圍沒有涵蓋使用范圍；管道坡度的計算是由安裝隊進行，無原始數(shù)據(jù)證明，企業(yè)也未復(fù)核等。（3）驗證報告數(shù)據(jù)整理分析存在問題。如純化水系統(tǒng)性能驗證（PQ）第3 階段的驗證以年度質(zhì)量回顧的形式整理，未以第3 階段開始至第3 階段結(jié)束（持續(xù)1 年）作為時間段統(tǒng)計匯總成驗證報告；報告中描述的再驗證周期未經(jīng)風(fēng)險評估；報告未明確消毒時間間隔，未匯總輸出各環(huán)節(jié)關(guān)鍵參數(shù)，如消毒間隔和操作條件、噴淋球測試參數(shù)、結(jié)果等。（4）驗證時異常情況未記錄或調(diào)查處理。如純化水系統(tǒng)確認報告中純化水TOC 值監(jiān)測0.44，超過警戒限0.4，未進行說明和調(diào)查。

3、 制藥用水系統(tǒng)運行維護

制備的制藥用水需連續(xù)循環(huán)以防止微生物的滋生，因此循環(huán)系統(tǒng)的速度、溫度應(yīng)能防止污染。系統(tǒng)的日常運行和維護與使用水作為原料之一的藥品質(zhì)量直接相關(guān)，因此也是各類藥品檢查的關(guān)注重點。此類缺陷占22.83%。主要表現(xiàn)為：（1）未建立運行維護文件或文件制定不完善，如無巴氏消毒熱交換器泄漏檢測程序、未規(guī)定如何更換反滲透膜；反滲透單元的再生和消毒操作沒有規(guī)程支持；未規(guī)定水系統(tǒng)停運期間系統(tǒng)處理方式、清潔方式和消毒方式。（2）人員未充分培訓(xùn)，導(dǎo)致記錄不全或維護存在問題，如反滲透膜漏水，未見RO 膜更換記錄但企業(yè)稱已更換；無紫外燈消毒時間記錄；對水系統(tǒng)組成和關(guān)鍵閥門、組件不熟悉；針對水系統(tǒng)崗位操作人員開展的微生物方面知識培訓(xùn)不足；人員記錄的消毒操作時間與系統(tǒng)記錄的溫度變化趨勢存在差異；未如實記錄系統(tǒng)反沖洗時間、排空操作等；人員未按要求定期監(jiān)測儲罐呼吸器完整性，更換也未見記錄；純化水站制水系統(tǒng)未開啟，但未記錄停機時間；運行參數(shù)規(guī)定2 h 記錄1 次，但停機后未記錄。（3）變更控制存在問題，如提供的PID 圖紙與PLC 程序存在差異，實際已發(fā)生變更但圖紙未更新；變更后純化水系統(tǒng)的原水箱進水、送水的管道沒有標識；純化水系統(tǒng)圖紙不完整，缺少用水點，取樣點和設(shè)備的關(guān)系圖紙不受控；注射用水系統(tǒng)回水點溫度計在換熱器之前，該編號與圖紙上的編號、PLC 的編號不一致；工廠有兩份示意圖，廠方應(yīng)該保證相關(guān)圖紙是得到授權(quán)人審核簽字并且是使用現(xiàn)行版本等。（4）運行維護存在問題，如注射水系統(tǒng)未按要求保持＞70 ℃或＜4 ℃條件運行，或系統(tǒng)體積流量未達到設(shè)計標準，設(shè)計要求1.2 m/s，運行記錄為0.9 m/s，未監(jiān)測回水壓力；系統(tǒng)定期使用的加藥罐用藥沒有具體信息；維修不足，制水系統(tǒng)中“3 號閥門”為關(guān)鍵閥門，但沒有編號管理；某車間制水系統(tǒng)純化水儲罐前的兩個取樣點無編號標識等。（5）年度回顧報告中未研究不良趨勢或超限結(jié)果的根本原因，未超標時搜集的微生物未鑒別。

4、 制藥用水系統(tǒng)設(shè)計

制藥用水系統(tǒng)應(yīng)盡量減少死角，使用點避免安裝過濾器，系統(tǒng)材質(zhì)不應(yīng)對水產(chǎn)生質(zhì)量影響且耐受消毒，儲罐應(yīng)有呼吸器，防止外界污染；管道坡度需符合要求；使用衛(wèi)生型離心泵；法蘭盤、連接頭和閥門應(yīng)是衛(wèi)生型設(shè)計，系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)易于排干，制藥用水儲罐若安裝呼吸器以防止環(huán)境微生物的侵入，則該呼吸器不應(yīng)成為污染源。其他影響水質(zhì)的因素還有管道焊接策略、管道安裝、轉(zhuǎn)接頭、死角、取樣點、衛(wèi)生閥門、排水位置、消毒方式等。

據(jù)缺陷統(tǒng)計，此類缺陷占水系統(tǒng)缺陷的11%。典型缺陷有：（1）未基于風(fēng)險設(shè)計控制微生物污染的措施，如純化水系統(tǒng)沒有安裝紫外燈，無純化水系統(tǒng)回水壓力要求，沒有圖紙能夠證明純化水儲罐噴淋球設(shè)計、最低水位設(shè)計可保證儲罐罐壁不會形成生物膜；在水系統(tǒng)示意圖中可見系統(tǒng)中存在一些分支管路，且這些管路的直徑不一致，廠方未對這些不同的支路、水管的直徑進行風(fēng)險評估或相關(guān)確認。（2）關(guān)鍵部件、閥門、檢測器不符合相關(guān)設(shè)計標準，如純化水系統(tǒng)沒有安裝合適的流量計來確保水維持在的設(shè)計流量1.2 m/s；純化水系統(tǒng)出水口、回水口缺少流量計；系統(tǒng)體積流量設(shè)定為0.9 m/s；水系統(tǒng)有1 個開放式的下水口，未設(shè)置水封。（3）設(shè)計存在污染風(fēng)險。如呼吸器設(shè)計存在污染風(fēng)險，純化水儲罐呼吸器缺少電加熱套，企業(yè)未對缺少電加熱套的現(xiàn)有方式進行評估；水系統(tǒng)儲罐液位計中的水不能循環(huán)，成為衛(wèi)生死角；與配液罐相連的注射水使用點管路為固定連接，其用水點支管路閥門距離主管道大于3 倍內(nèi)徑等。（4）未基于風(fēng)險評估設(shè)計系統(tǒng)監(jiān)測位點。如回水管路上用于流量監(jiān)控的流量計需確認為最差安裝位置等。

5、 結(jié)語

制藥企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身需求，基于使用需求、污染風(fēng)險防控設(shè)計制藥用水系統(tǒng)，經(jīng)過確認、運行維護和日常監(jiān)測共同實現(xiàn)制藥用水的質(zhì)量控制。本文通過對國外檢查相關(guān)缺陷的分析和總結(jié)，為我國制藥企業(yè)進一步改進制藥用水系統(tǒng)提供參考，企業(yè)可結(jié)合自身實際情況與文中總結(jié)的常見問題對比分析，不斷完善、提高水系統(tǒng)管理工作，進而有效地保證質(zhì)量。同時也希望為我國藥品檢查工作提供借鑒，提升檢查過程中對制藥用水有關(guān)問題的針對性。

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內(nèi)容來源：現(xiàn)代藥物與臨床 2025 年 1 月