摘  要Abstract 

 

本文以藥品生產質量管理規范符合性檢查為例，具體分析醫療產品良好監管規范（GRP）的合法性、一致性、獨立性、公正性、均衡性、靈活性、清晰性、效率性和透明度九大原則的基本內涵，探究其在藥品檢查質量管理體系中的體現。以GRP 原則為基礎，結合藥品檢查合作計劃（PIC/S）和世界衛生組織（WHO）對藥品檢查機構評估的要求，提出我國藥品檢查機構質量管理體系評價體系、評價要素和評價方法，以期為我國建立省級藥品檢查機構質量管理體系評估方法、各級藥品檢查機構建立和改進質量管理體系提供借鑒參考。

 

The paper takes GMP compliance inspection as an example to elaborate on the fundamental connotation of GRP's nine principles: legality, consistency, independence, impartiality, proportionality, flexibility, clarity, efficiency, and transparency.It further explores how these principles are embodied within the quality management system of drug inspection institutions.Based on the GRP principles and combined with the requirements of PIC/S and WHO for assessing drug inspection institutions,the paper proposes an evaluation system, indicators, and methods for assessing the quality management systems of drug inspection institutions in China. The evaluation system provides reference for establishing assessment methods for provinciallevel drug inspection institutions and for drug inspection institutions at all levels in establishing and improving their quality management systems in China.

 

關鍵詞Key words 

 

醫療產品良好監管規范；質量管理體系；檢查機構；國家監管體系；GMP 符合性檢查；藥品檢查合作計劃

 

Good Regulatory Practices in the Regulation of Medical Products; quality management system; inspection institutions; National Regulatory Authorities; GMP compliance inspection; Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

 

自2011 年我國疫苗監管體系首次通過世界衛生組織（World Health Organization，WHO）對國家監管體系（National Regulatory Authorities，NRA）的評估以來，質量管理體系成為藥品檢查機構的熱議話題和重要的工作目標[1]。2021 年國家藥監局發布的《藥品檢查管理辦法（試行）》明確要求，藥品檢查機構應當建立質量管理體系，保證藥品檢查質量，質量管理體系成為藥品檢查機構的基本要求。2023 年我國向藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）提交了正式加入申請，建立全國統一的、符合國際標準的質量管理體系更為迫切[2]。目前，雖然我國國家級、省級藥品檢查機構陸續通過了ISO9000 質量管理體系認證，但我國尚未出臺統一的藥品檢查機構質量管理體系標準[3-4]。

 

2021 年WHO 發布了醫療產品良好監管規范（Good Regulatory Practicesin the Regulation of Medical Products，GRP），為各監管機構制定或實施各類監管文件提供了指導原則和規范，是最佳監管實踐的基礎，也為各級藥品檢查機構建立質量管理體系提供了遵循依據[5]。

 

藥品檢查是藥品監管活動的重要環節， 本文以藥品生產質量管理規范（Good Manufacturing Practice，GMP）符合性檢查為例，具體分析GRP 的合法性、一致性、獨立性、公正性、均衡性、靈活性、清晰性、效率性和透明度九大原則的基本內涵，探究其在藥品檢查質量管理體系中的具體體現。進而以GRP 原則為基礎，提出我國藥品檢查機構質量管理體系評價體系、評價要素和評價方法。

 

1、 GRP 的原則及內涵

 

1.1 合法性原則

 

合法性是藥品檢查機構運行的基礎。在PIC/S 對藥品檢查機構的78 項評估指標中，有23 項是關于法律法規的要求[6-8]，充分說明了依法開展藥品檢查工作的重要性。對藥品檢查機構來說，合法性的內涵體現在以下3 個方面。

 

（1）職能法定。藥品監管部門依《藥品管理法》規定，設置或者指定藥品專業技術機構承擔檢查工作。

 

（2）明確“三定”方案。藥品監管部門或其他上級主管單位關于設立檢查機構的相關文件中，需明確關于主要職責、內設機構和人員編制的規定。

 

（3）與其他單位的職責分工與溝通協調機制。主要包括3 個層面：一是藥品檢查機構與藥品監管部門的協調機制。藥品檢查機構原則上不能自行發起檢查，需要有明確的任務來源，這個來源通常是藥品監管部門；檢查員通常不具有行政執法資格，如果檢查現場需要有執法資格的人員，需要藥品監管部門協調調配；檢查結果的處置原則上由藥品監管部門實施，需要藥品檢查機構有明確的信息報送程序。二是藥品檢查機構與藥品檢驗機構的協調機制。一方面藥品檢查抽取的樣品需要送藥品檢驗機構進行檢驗，另一方面檢驗發現的質量問題需報告藥品監管部門后，由藥品監管部門協調啟動現場檢查。三是涉及多個檢查機構共同承擔檢查職責時，例如檢查分中心、檢查分局之間的溝通協調，特別是程序和標準相一致尤為重要。

 

1.2 一致性原則

 

檢查機構開展檢查活動應當符合法律、法規、規章等要求，應當與國家藥監局發布的各類規范性文件保持一致，這是國家和地方執行檢查一致性的保證。在PIC/S 對檢查機構的評估中，一致性是最重要的原則之一，國家級與省級、不同省級之間、不同檢查組之間的程序和標準一致性是通過PIC/S 評估的關鍵指標。對于檢查機構的質量管理體系，一致性的內涵體現在以下4 個方面：①文件體系及時更新，檢查程序或標準與上位法和上級單位的要求保持一致。②檢查的目的是為了讓行業在執行GMP 規范時保持一致。為促進行業執行的一致性，一是需要有充分、明確的檢查指南；二是保證藥品檢查機構與行業的溝通交流順暢；三是允許企業對檢查結果進行申訴。這些措施都可以加強行業對GMP規范的理解，進而促進實施的一致性。③檢查報告由檢查組以外有資質的人員進行常規審核，特別是對檢查缺陷的條款適用與分級、檢查結論與缺陷的匹配性等，進而消除檢查組之間的差異和偏見，保證檢查尺度的一致。④在績效指標、內審、外審等質量管理活動中，通過設置一致性相關指標進行強調和考核，可在促進一致性方面發揮重要的作用。

 

1.3 獨立性原則

 

藥品檢查機構的獨立性是指獨立于被監管對象，能夠獨立、權威和公正地開展檢查。WHO和PIC/S 對檢查機構和檢查員“利益沖突”防范的要求[6,9] 均是出于檢查獨立性的考慮。檢查機構的獨立性要求包括以下2 個方面：①財務獨立。政府提供充足的預算，滿足檢查工作的正常開展。避免由于經費不足而過分依賴行業的經費支持，對檢查獨立性造成破壞。②檢查員須遵守法律法規、廉潔紀律和工作要求，不得與被檢查單位有利害關系，檢查前簽署無利益沖突聲明。檢查機構應建立廉政風險防控機制，并制定防控措施。

 

1.4 公正性原則

 

公正性既是WHO、PIC/S對檢查機構的評估要求，也是依法行政的基本要求。2020 年版《藥品生產監督管理辦法》要求，現場檢查結束后，應當對現場檢查情況進行分析匯總，并客觀、公平、公正地對檢查中發現的缺陷進行風險評定并作出現場檢查結論。這也是檢查公正性的具體體現。對于檢查機構來說，公正性不僅是技術要求，還應在制度的制修訂中更多地考慮公正性原則，這些制度與一致性、清晰性、透明度等原則都密切相關，也是保障公正性的重要支撐，具體體現在以下3 個方面：①檢查機構不應從事其檢查的行業活動，也不應隸屬于被監管的機構，避免存在利益沖突。②檢查機構應建立基于科學和風險的工作方法，包括基于風險制定檢查計劃的原則、基于風險的檢查缺陷分級和結果判定原則等。這些原則在規范檢查決策的同時起到進一步減少自由裁量的作用。同時，這些原則需要公開透明，給行業提供便捷獲取的渠道、明確的指導和穩定的預期。③如果在檢查工作中需要利用外部專家（包括參加現場檢查、技術審核等），專家的管理對于檢查機構公正性影響至關重要。一是外部專家只提供技術意見，對檢查相關決策提供咨詢建議，但不參與行政決策。二是應建立專家管理制度，明確外聘專家資格，規范對外聘專家的聘任、考核等管理。三是對外部專家實行利益沖突回避的管理。

 

1.5 均衡性原則

 

均衡性原則要求監管的實施程度與資源、能力、風險相適應，適用于藥品監管體系的所有要素。WHO 認為[5]，世界上絕大多數的藥品監管機構都面臨著監管資源不足的挑戰，正因如此，監管互信、基于風險的檢查等機制被不同的監管機構所采納。在藥品檢查領域，檢查資源與檢查需求的矛盾更為突出，從行業發展的角度來說，接受檢查次數也并非越多越好。因此，均衡性原則在檢查質量管理體系中有著非常具體的體現， 主要包括以下3 個方面。

 

（1）基于風險確定檢查頻次。2020 年版《藥品生產監督管理辦法》規定了生產企業的檢查頻次，例如，無菌藥品等高風險藥品生產企業至少每年開展一次GMP 符合性檢查。在符合相關規章要求的基礎上，還應結合企業的固有風險和合規風險確定檢查頻次，固有風險包括場地、品種和工藝的復雜程度，合規風險主要是指上一次檢查缺陷和整改情況。對于固有風險和合規風險整體較高的企業，要適當增加檢查頻次，投入相對較多的檢查資源。

 

（2）基于風險的檢查實施。在每一次檢查的實施過程中，檢查資源的分配和檢查重點的確定仍然要體現均衡性原則。一是基于風險確定本次檢查的廣度和深度，對于上次沒有重點檢查或者檢查發現問題較多的領域，本次可以重點檢查。二是在檢查中發現問題較多的領域，可以投入更多的資源進一步深入檢查，甚至可以調整檢查方案（重大變更需要經過藥品檢查機構的同意），使檢查的深度與發現的問題相適應，避免采用“清單式”的檢查方法，對每個領域投入相同的精力。

 

（3）檢查員的數量與檢查工作相適應。檢查機構應配備充足的檢查員，以滿足檢查任務的要求，確保檢查任務在時限內完成。如果檢查員數量不足，可能導致檢查任務超時或無法完成；但閑置檢查員數量過剩（特別是兼職檢查員）也是WHO 和PIC/S 不提倡的，檢查能力的保持將成為挑戰。

 

1.6 靈活性原則

 

藥品監管的根本目的是保障藥品安全、有效和可及，在應對新技術的創新應用、不斷變化的監管環境以及不可預見的公共衛生威脅時，一個靈活、及時、有效的監管框架尤為重要，這就是監管的靈活性原則。它的前提是基于風險，不應損害產品的質量、安全性和有效性。在新冠疫情期間，新冠疫苗和新冠治療藥物的附條件批準和加快審評審批程序就是靈活性原則的具體體現。藥品檢查領域所應對的環境更為復雜，靈活性原則的重要性尤為凸顯，具體體現在以下2 個方面。

 

（1）法規的要求是基于績效而非規定性的。我國的藥品GMP規定，企業可以采用經過驗證的替代方法，達到本規范的要求。這個規定充分體現了靈活性原則，WHO 發布的GMP 中也有同樣的表述。在制定法規時，除非執行上位法的要求必須規定做法，在技術層面的要求都可以保持一定的靈活性，即只規定目標，允許采用其他合理的方式實現合規，這樣也為新技術的應用留有空間。

 

（2）完善的技術指南體系。技術指南是法律法規在實施層面的重要監管工具，通常不具有法律效力，但更詳細、更靈活、更便于修訂，因此完善的技術指南既能滿足監管的需求，又不阻礙新技術創新的發展和應用。藥品檢查機構的技術指南體系越豐富，應對新的監管環境的能力越強。

 

1.7 清晰性原則

 

清晰性原則主要是為了指導行業和規范監管行為。監管部門首先要有清晰準確的法規表述，當法規不能規定所有的細節時，要制定指南等配套細化文件指導實施，使行業能夠完整準確地理解監管要求和技術標準，同時給行業提供明確的發展方向和預期。同時，監管部門也需要規范各類文書的語言，進一步提高監管信息的利用率。具體體現在以下3個方面。

 

（1）根據檢查相關法律法規和規范，制定或更新相應的管理規定、指南、技術文件和程序文件等。清晰性原則要求首先確保行業對檢查要求的準確認知和合理預期，因此檢查的相關文件要使用與法律法規一致的內容、標準的術語、規范的語言。當機構職責、法律法規、規范等發生變化后，相關文件要及時更新。

 

（2）制定程序文件，明確規定檢查工作中各類文件的標準格式和要求。以檢查報告為例，內容要客觀、準確地反映現場檢查的實際情況，并符合其標準化文件的要求。明確的格式是檢查信息交互的基礎，在推進檢查互認互信中具有重要作用。

 

（3）檢查發現的缺陷應以客觀事實為依據，以法規和技術要求為準繩。要求對檢查缺陷的表述采用規范化的語言，最好制定檢查缺陷的術語集，對于同一類型的問題表述規范一致，可為檢查結果的進一步匯總分析、有效利用奠定基礎。

 

1.8 效率性原則

 

效率性是指監管部門在規定的時限內，以合理的投入實現預期的結果。對檢查機構來說，首先要制定適宜的發展規劃，根據檢查任務的需求，合理配置人力資源、不斷優化檢查程序、提升檢查員能力、監控關鍵績效指標和評價檢查工作效率。具體體現在以下5 個方面。

 

（1）制定機構發展規劃，統籌檢查程序、檢查資源和能力、質量管理體系、信息化等方面的建設，實現資源利用最大化。

 

（2）明確檢查工作時限，對于檢查實施、整改報告審核、綜合評定等關鍵環節科學設定時限，重點關注需要多部門配合的環節。設定時限提醒和控制方法。

 

（3）實現信息化管理，建立檢查員信息平臺，實現檢查員信息共享和檢查工作協調聯動，建立檢查信息數據庫，高效利用檢查歷史信息，基于風險制定檢查計劃。

 

（4）制定檢查的關鍵績效指標并定期監測，例如檢查次數、檢查超期次數、檢查報告報送時間、檢查偏差發生次數等，這些監測將有助于衡量檢查工作的有效性和效率性，以便進一步調整和優化資源配置。

 

（5）配備檢查所需的設施、設備，對于飛行檢查等特殊檢查類型，配備必要的通訊、取證等設備，提高檢查工作的效率。

 

1.9 透明度原則

 

透明度是監管工作成熟度的重要標志， 在WHO 制定的全球基準評估工具（Global Benchmarking Tool，GBT）中，各個板塊均設置了與透明度相關的4 級成熟度（最高級）指標[9]。藥品監管的透明度有助于提高監管效率、增強公眾信任、促進企業合規、支持創新， 進而促進行業高質量發展。在藥品檢查方面的具體要求包括以下3 點。

 

（1）公開檢查員信息。檢查組到達被檢查單位后，向被檢查單位出示檢查員證和檢查通知。更好的做法是公開所有檢查員的名單，被檢查單位可以查詢檢查員的授權檢查范圍。

 

（2）履行告知義務。召開首次會議，告知檢查要求；召開末次會議，通報檢查情況，告知相應事項并聽取意見。檢查發現的問題需經檢查組、被檢查單位簽字確認。

 

（3）建立信息公開渠道，制定信息公開管理制度。按要求發布并公開檢查信息，包括被檢查單位及監管決定等。

 

2、 藥品檢查機構的質量管理體系

 

2.1 關鍵評價系統

 

藥品檢查機構的質量管理體系是指，建立涵蓋組織結構、程序、流程、資源和相關活動的體系。該體系涵蓋了實施檢查機構的質量方針和達到預定目標所必需的所有事項，以確保檢查過程和結果滿足質量要求。根據GRP 的合法性、一致性、獨立性、公正性、均衡性、靈活性、清晰性、效率性和透明度九大原則，結合我國藥品監管工作的實際情況，對藥品檢查機構質量管理體系的評價可以概括為11 大系統。表1 匯總了各評價系統與GRP 原則的對應關系。

 

（1）法規要求。明確檢查機構的設立、運行應符合法律要求，并有法律保障。開展檢查工作應有上位法的依據，執行應有相關技術標準。

 

（2）質量管理。檢查機構應建立質量管理體系，明確質量負責人、質量體系管理層級和運行機制，建立對檢查工作的監督和評價機制，制定質量管理體系審核計劃，有效執行質量管理體系，不斷完善和持續改進檢查工作，保證檢查質量。

 

（3）組織與管理。檢查機構應明確組織結構、機構職責、崗位職責等，機構負責人及部門負責人等關鍵人員應具備相關資質條件，保證機構職責的順利履行。

 

（4）檢查員。明確檢查員分級分類、調派使用、教育培訓、考核評價、廉潔自律、信息和證件等管理規則，推進職業化、專業化檢查員隊伍建設。明確檢查員的能力要求和標準，保證人員能力符合檢查工作要求。

 

（5）設施和設備。明確檢查機構應具備的辦公場所、設施、設備及相關管理制度，保證各項工作正常開展。

 

（6）文件管理。根據檢查工作的上位法規、規范，制定相應的工作程序、技術指南等并及時更新，明確體系文件制修訂、變更程序，明確規定各類文件格式和要求，有效保存文件和記錄，便于追蹤和檢索。

 

（7）檢查管理。明確檢查過程各環節的要求，包括檢查計劃、檢查方案的制定，檢查員選派，檢查報告撰寫，時限控制等，保證檢查工作按照規范的方法和工作程序執行。

 

（8）利益沖突與行為規范。明確機構應遵守工作要求、廉政要求、無利益沖突和保密要求，保證檢查工作公平公正。

 

（9）信息系統。明確檢查機構應實現檢查業務和檢查員信息化管理，遵循有關技術標準和要求，推進機構信息系統建設及數據共享。

 

（10）信息公開和投訴舉報。明確檢查機構應建立信息公開、投訴舉報渠道，制定管理制度并規范執行。

 

（11）財務保障。明確檢查機構應有經費保障，確保藥品檢查工作正常開展。

 

2.2 關鍵評價要素

 

PIC/S 對藥品檢查的評估體系有11個板塊，共78個具體指標；WHO 對 NRA 的評估中，監督檢查板塊共有6 項涉及26 個指標，每個指標又分解為諸多評估要點。綜合PIC/S 的指標和WHO 的評估要點，結合我國藥品監管實際，將我國藥品檢查機構質量管理體系評估的11 大系統細分為96 個具體評價要素，見表2。

 

2.3 評價方法

 

PIC/S 對藥品檢查的評估有文件審查、現場評估、觀摩檢查共3 種評估方式[8]。結合我國藥品檢查機構工作實際，對質量管理體系的評估可采用PIC/S 的評估方式。表3 匯總了各評價系統的評價方法。其中，文件審查是指對檢查機構制定的相關制度、程序、記錄等文字材料進行審查，審查其是否符合上位法規、技術標準和上級部門的要求，是否對國家藥監局的相關政策制定了具體的落實措施，可以通過現場查閱或遠程調取的方式開展。現場評估是指對檢查機構的人員、設施和設備、相關活動、原始記錄和數據等進行進一步現場核實，評估其一致性、規范性、可追溯性。觀摩檢查是指在檢查實施的現場同步開展的評估過程，是對檢查工作特有的、高效的評估方法，既評估檢查實施的規范性，又評估檢查員的檢查能力，可以對檢查員和檢查管理的整體表現和績效作出評價。

 

3、 結語

 

2019 年新修訂《藥品管理法》實施以來，國家藥監局陸續出臺《藥品生產監督管理辦法》《醫療器械生產監督管理辦法》《藥物臨床試驗機構監督檢查辦法（試行）》《醫療器械臨床試驗機構監督檢查辦法（試行）》等文件，均要求國家相關檢查機構對省級檢查機構質量管理體系進行評估和指導。在推動全國藥品檢查“一盤棋”的大背景下，檢查機構建立統一的質量管理體系迫在眉睫，而建立質量管理體系的評價體系對于指導質量管理體系的建立尤為重要。本文從分析GRP 原則在藥品檢查工作中的基本內涵入手，建立符合GRP 原則的評價要素，保證了質量管理體系評價體系的一致性。同時，評價要素保留了一定靈活性，不同的檢查機構在實施過程中，可以對照要素，結合自身檢查業務類型、組織架構、人員能力等具體情況因地制宜，制定具體的實施方法，具有更強的指導性。

 

2023 年國家藥監局向PIC/S提交了正式加入的申請，意味著我國藥品檢查體系全面向國際標準看齊。建立統一的質量管理體系評價體系是國際監管共識，國家與省級、不同省級之間的檢查體系一致性是PIC/S 評估最為重要的事項之一；WHO 先后6 次修訂NRA 的評估工具，不斷提高標準的統一性[10]。我國藥品檢查體系龐大而復雜，本文建立的評價體系完全轉化了PIC/S 和WHO NRA 監督檢查板塊中的評估指標，為我國藥品檢查機構在建立和改進質量管理體系工作中提供參考借鑒，可進一步促進我國藥品檢查體系的統一，進而推動藥品檢查工作高質量發展。

 

引用本文

宋福魚，曹軼*，安慧芬，江凡.WHO醫療產品良好監管規范要求及對我國藥品檢查機構質量管理體系評價的思考[J].中國食品藥品監管.2024.12（251）：38-45.