清潔工藝開發(fā)之后，通過風(fēng)險評估確定清潔驗證關(guān)鍵點，結(jié)合生產(chǎn)清潔實際情況，編寫清潔驗證方案，確保清潔驗證全部關(guān)鍵要素得到執(zhí)行。下面將根據(jù)2024年7月4日清潔驗證技術(shù)指南（征求意見稿），簡單介紹一下原料藥清潔驗證方案與報告撰寫。

 

原料藥清潔驗證方案包括但不限于以下內(nèi)容：驗證概述（包括目的、范圍等）、驗證角色和職責(zé)、清潔驗證涵蓋的系統(tǒng)（設(shè)備、設(shè)施及生產(chǎn)用具）、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（需列明清潔參數(shù)信息或其他要求）、清潔驗證次數(shù)要求（提供合理性說明）、清潔驗證前需要完成工作的確認、檢測分析方法選擇和驗證（或確認已完成）、取樣方法及回收率驗證（或確認已完成）、清潔程序的執(zhí)行確認、取樣計劃及取樣點位、樣品的保存條件（必要時）、清潔殘留的接受標(biāo)準(zhǔn)、偏差處理、清潔驗證合格的判定標(biāo)準(zhǔn)等。 

 

1、目的

 

根據(jù)制定的清潔工藝進行清潔，上一產(chǎn)品在一個設(shè)備中的殘留物總能保持在所制訂的可接受標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)。

 

2、范圍

 

在清潔完成后，對設(shè)備進行目視檢查和化學(xué)評估，證明產(chǎn)品殘留物（活性成分、中間體或輔料）、清潔劑殘留（除工藝所用的溶劑外）和微生物以及無菌生產(chǎn)過程中的細菌內(nèi)毒素已被清除至可接受標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)。

 

3、驗證角色與職責(zé)

 

 

4、設(shè)備工藝描述

 

包括原料藥工藝流程圖和直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備描述，化學(xué)合成原料藥一般工藝流程為：

直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備包括反應(yīng)釜、過濾器、離心機、干燥機等；

 

如下表：

 

5、前提條件確認

 

5.1 設(shè)備清洗程序確定

 

根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備參數(shù)，進行預(yù)清洗，設(shè)定相關(guān)設(shè)備產(chǎn)品生產(chǎn)后的清洗程序

 

5.2 產(chǎn)品殘留分析方法確認

 

在進行清洗驗證之前，應(yīng)當(dāng)要驗證所用的分析方法適合既定用途，即用于檢測殘留和污染物的分析方法應(yīng)當(dāng)對待測物質(zhì)有選擇性，并要有良好的靈敏度，能檢測清洗的清潔程度。

 

5.3 擦拭取樣回收率試驗

 

根據(jù)相關(guān)產(chǎn)品殘留限度的計算結(jié)果，配制與計算的殘留限度濃度接近的產(chǎn)品溶液，選擇與需要清洗的設(shè)備內(nèi)表面相同的材質(zhì)樣片，相同的取樣工器具和溶解試劑，使用相同的取樣方法，進行回收率研究。

 

6、清潔驗證方法

 

由于原料藥生產(chǎn)線設(shè)備眾多，占地面積較大，為節(jié)省資本和空間，一些原料藥企業(yè)會實行共線生產(chǎn)，即同一生產(chǎn)線生產(chǎn)某兩種或多種產(chǎn)品，會共用全部或部分設(shè)備，那么是否需要每個產(chǎn)品都要做一次清潔驗證？是否該生產(chǎn)線中的每一個設(shè)備均要驗證？這些都是需要確定的范圍，通過科學(xué)的評估縮小清潔驗證的范圍，可大大減少清潔驗證的工作量。

 

針對共線產(chǎn)品首先確定清潔驗證參照物，通過看清洗方法，如果清洗方法不一致，則每種清潔方法均需進行清潔驗證；如果清洗方法一致，則需要評估選出較難清潔的品種或中間體作為清洗目標(biāo)物；一般原料藥生產(chǎn)線較長，具有多個子工序，可能會一個或者多個工序共用設(shè)備，此時分工序進行評估參照物是可取的。

 

其次清潔驗證設(shè)備的選擇，應(yīng)選擇最難清潔設(shè)備進行清潔驗證；原料藥生產(chǎn)中，所有與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，如反應(yīng)釜、壓濾器、離心機、干燥器等均有可能發(fā)生殘留物限度超標(biāo)，從而影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量；因此，所有與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，包括容器 ( 如周轉(zhuǎn)桶 ) 均需要進行清潔驗證；可將各工序同類型設(shè)備組合在一起進行合理的評估，選擇其中有代表性的最難清潔設(shè)備進行清潔驗證。

 

7、殘留限度計算方法

 

應(yīng)基于以下方法的最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來設(shè)立清洗驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

以10ppm標(biāo)準(zhǔn)為例

 

任何產(chǎn)品中，前一產(chǎn)品活性成分的最大污染水平不超過10ppm濃度。

 

10ppm標(biāo)準(zhǔn)計算公式：  

 

10ppm擦拭限度計算公式：

 

10ppm淋洗水限度計算公式：

 

8、取樣方法及取樣點位置

 

8.1 擦拭取樣

 

8.1.1 擦拭吸收能力：用于擦拭的拭子須有充分的溶劑吸收能力，能夠被濕潤或滲透，可以溶解殘留物。

 

8.1.2 擦拭干擾：應(yīng)使用合適的拭子作為擦拭材料。擦拭萃取使用的溶劑應(yīng)是取樣和分 析測試時使用的溶劑。溶劑從擦拭中萃取的物質(zhì)，不能干擾所采用的檢測方法。

 

8.1.3 通過擦拭回收率研究，確定擦拭從取樣表面定量移除污染物的能力。

 

8.1.4 取樣方法：設(shè)備經(jīng)過清洗后，使用溶劑濕潤的拭子擦拭先前已確定的部位，每個取樣部位的擦拭取樣面積約100cm2，然后將該拭子溶解在已知體積的提取溶劑(100ml注射用水)內(nèi)，檢測殘留量。

 

8.1.5 擦拭取樣示意圖

8.1.6 設(shè)備取樣點示意圖：如離心機內(nèi)膽表面

 

8.2 淋洗水取樣

 

8.2.1 取樣方法：最后一次清洗程序結(jié)束后，取淋洗液100ml送檢殘留；

 

8.2.2 淋洗水取樣位置，如配液罐罐底排水口；

 

9、清潔驗證執(zhí)行步驟

 

9.1 測試與工藝驗證同步進行，連續(xù)3批

 

9.2 生產(chǎn)結(jié)束后按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，將設(shè)備（房間）進行清洗清潔；

 

9.3 在清洗檢查表和記錄中記錄清洗過程及關(guān)鍵參數(shù)，將相應(yīng)記錄附在清洗驗證報告后；

 

9.4 清洗結(jié)束后，目視檢查產(chǎn)品接觸表面的清潔程度，應(yīng)無可見殘留，并將結(jié)果記錄；

 

9.5 按照所述擦拭取樣法進行擦拭取樣，同步制作空白對照，注明樣品標(biāo)簽信息，送檢QC，并將結(jié)果記錄；

 

9.6 按照所述淋洗水取樣法進行淋洗水取樣，同步制作空白對照，注明樣品標(biāo)簽信息，送檢QC，并將結(jié)果記錄；

 

9.7 需要及時檢測的樣品應(yīng)及時檢測，來不及檢測的樣品應(yīng)按照樣品保存要求放置冰箱冷藏或者冷凍保存；

 

10、合格標(biāo)準(zhǔn)

 

10.1 目視結(jié)果：清洗后，目視檢查，設(shè)備表面無可見殘留；

 

10.2 擦拭產(chǎn)品殘留限度

 

10.3 淋洗水產(chǎn)品殘留限度

 

10.4 淋洗水清洗劑殘留

 

11、偏差處理

 

12、驗證報告和結(jié)論

 

完成所有清潔后，撰寫一份報告，總結(jié)測試的結(jié)果；

 

報告中應(yīng)包含以下內(nèi)容：

 

● 驗證數(shù)據(jù)記錄（驗證前需完成相關(guān)事項的記錄、清潔程序執(zhí)行確認記錄、檢測結(jié)果與數(shù)據(jù)分析、取樣記錄）

 

● 合格標(biāo)準(zhǔn)

 

● 結(jié)果評價

 

● 最終結(jié)果總結(jié)

 

● 偏差，故障調(diào)查方案以及糾偏措施（如有）

 

● 驗證結(jié)論

 

如以上獲得的檢測結(jié)果沒有超過計算得到的污染物限度，工藝內(nèi)所有設(shè)備的清潔程序，能夠有效地去除設(shè)備中生產(chǎn)的所有產(chǎn)品的殘留，認為清洗程序有效。如果清潔驗證結(jié)果不合格，則下批產(chǎn)品不能投產(chǎn)，直到清潔結(jié)果檢測合格后方可投產(chǎn)。

 

驗證結(jié)果合格后，由相關(guān)部門領(lǐng)導(dǎo)進行驗證結(jié)果會簽，質(zhì)量受權(quán)人簽署批準(zhǔn)。