美國 FDA 發(fā)布2025 年第一份指南草案，題為“遵循 21 CFR 211.110 的考量因素”，協(xié)助制藥商遵守這一章節(jié)的法規(guī)條款，以確保批次一致性和藥品可靠性。

美國《聯(lián)邦法典》第 211.110 條的標(biāo)題為“中間產(chǎn)品及藥品的取樣和檢驗(yàn)”，下面是這一法條的全文：

(a) 為保證藥品批次的均一性和完整性，應(yīng)制訂并遵循有關(guān)每批中間產(chǎn)品適當(dāng)樣品的中間過程控制以及檢驗(yàn)或檢查的書面操作規(guī)程。應(yīng)制訂此類控制規(guī)程以監(jiān)測產(chǎn)出，并對(duì)可能會(huì)引起中間產(chǎn)品以及藥品特性變化的生產(chǎn)工藝程序進(jìn)行驗(yàn)證。此類控制規(guī)程應(yīng)包括（但不限于）以下內(nèi)容：

(1) 片劑或膠囊的重量差異；

(2) 崩解時(shí)間；

(3) 混合充分以保證均一性和同質(zhì)性；

(4) 溶出時(shí)間和速率；

(5) 溶液的澄清度、溶解完全性或pH。

(6) 微生物污染水平/生物負(fù)荷檢測。

(b) 這些特性的有效中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與藥品的最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致，而且應(yīng)盡可能來源于以前的可接受的工藝平均值和工藝變量估值，同時(shí)必要的話通過運(yùn)用合適的統(tǒng)計(jì)程序確定。樣品的檢查和檢驗(yàn)應(yīng)保證藥品和中間產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

(c) 在生產(chǎn)過程中（如重要階段的開始或結(jié)束時(shí)，或長時(shí)間貯存后），應(yīng)適當(dāng)對(duì)中間產(chǎn)品的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度進(jìn)行檢驗(yàn)，由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)或拒絕。

(d) 被拒絕的中間產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)識(shí)出來并在隔離區(qū)控制，防止其用于并不適用的生產(chǎn)或加工操作。

指南草案解釋了第 211.110 條中藥品制造的要求，還討論了使用先進(jìn)制造技術(shù)生產(chǎn)的藥品的相關(guān)質(zhì)量考量因素。還討論了制造商如何將工藝模型納入商業(yè)生產(chǎn)控制策略。FDA 指出，該指南草案不適用于原料藥的生產(chǎn)。

指南概述了確保批次一致性和藥品可靠性的必要性，例如通過定義藥品和工藝以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性，同時(shí)還討論了“制藥商從穩(wěn)健的產(chǎn)品和工藝開發(fā)中獲得的知識(shí)和理解是在整個(gè)藥品生命周期內(nèi)建立和維護(hù)控制策略的重要基礎(chǔ)。這有助于確保藥品具有所需的質(zhì)量屬性。”

指南草案分為兩個(gè)主要部分：

中間產(chǎn)品取樣和檢驗(yàn)的一般考量因素

先進(jìn)制造和工藝模型的其它考量因素（包括 3D 打印和連續(xù)制造）

FDA 承認(rèn)全過程控制模型存在某些問題，因?yàn)?ldquo;到目前為止，F(xiàn)DA 尚未發(fā)現(xiàn)能夠證明以下情況的工藝模型：（1）工藝模型的基本假設(shè)在常規(guī)生產(chǎn)期間仍然有效；（2）制藥商可以檢測出基本假設(shè)是否不再有效（例如，假設(shè)均勻混合的連續(xù)混合模型無法檢測到由于材料在攪拌器壁上結(jié)塊而不再發(fā)生均勻混合）。換句話說，當(dāng)前的工藝模型無法確保模型所有基本假設(shè)在任何時(shí)候都持續(xù)有效，尤其是在某些意外干擾期間。如果發(fā)生模型基本假設(shè)未考慮的意外干擾，此類控制策略將無法阻止不合格的中間產(chǎn)品（例如，不均勻粉末混合物）繼續(xù)生產(chǎn)并被用于‘不適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)或加工操作’。因此，僅依賴當(dāng)前工藝模型的控制策略不足以滿足第 211.110 條的要求。”但指南討論了如何通過額外的在線或抽樣中間產(chǎn)品檢測來克服先進(jìn)制造和工藝模型的這一問題。

指南還建議，“FDA 鼓勵(lì)行業(yè)代表和制藥商在有興趣使用替代控制策略時(shí)聯(lián)系 FDA，”并建議在制定新控制策略的過程中盡早進(jìn)行討論。FDA 表示，“這些討論還將有助于為未來的政策制定提供信息，以支持采用強(qiáng)有力的替代控制策略。”