摘要：根據兒童用藥相關政策法規及科技文獻，對我國兒童口服用化學藥品的藥學開發考慮要點進行梳理和分析，為企業開發兒童口服用藥提供啟示和建議。整理歸納關注兒童口服用藥臨床需求和特殊性的政策法規，結合兒童用藥技術指導原則和相關科技文獻，總結提出兒童口服用藥開發的基本思路。口服制劑具有明顯的兒童給藥優勢，企業開發兒童口服用藥可從臨床需求出發選擇研發品種。在處方研究階段，企業應關注兒童用藥特殊性，重點考慮不同年齡段兒童群體的生理和病理特征，建議開發小規格口服制劑；重點關注輔料安全性的同時考慮其矯掩味作用對兒童用藥口感的影響；考量包裝和給藥裝置設計等以提高兒童患者可接受性。

根據2021年第7次全國人口普查公布數據，我國0～14歲人口為25338萬人，占總人口比例達17.95％[1]。兒童人口基數大，并且兒童健康事關家庭幸福和民族未來，國家尤為重視兒童的健康[2]。2012—2022年，我國通過“重大新藥創制”科技重大專項已投入5.74億元支持兒童藥品研發和臨床研究[2]。但目前兒科藥物仍廣泛存在“無藥可用，有藥難用，規格靠掰，劑量靠猜”的情形。

兒童用藥與成人有所不同，直接將成人藥給兒童使用可能會引發安全問題，兒童的生理和心理特征都與成人有很大差異。在生理上：兒童人群的身體處于快速生長發育期，免疫系統尚未完善，容易患病的特點導致兒童用藥率比成人高[3]；兒童，特別是嬰幼兒的肝腎功能發育不完善，對藥物的代謝能力和藥品不良反應的耐受能力較差[4]；兒童的味覺更為敏感且咽喉更小，若將常規的成人用片劑和膠囊劑等固體口服制劑直接給兒童服用，會發生藥物吞咽困難甚至窒息的風險，而將藥片掰碎、膠囊拆殼等簡單處理后給兒童服用，不僅可能存在藥物穩定性和生物利用度改變、劑量不準確等問題，還可能破壞藥物本身包衣或膠囊殼的掩味作用，加劇不良口感對用藥依從性的影響。在心理上： 兒童自我控制能力較弱、容易情緒化，若藥物存在苦、澀、辣等不良味道、刺激性氣味或者不適顏色時，會對其服藥過程產生明顯的抗拒心理，甚至拒絕服藥，導致兒童服藥難度比成人高很多。因此，兒童用藥尤其是口服制劑，在藥物的安全性、有效性以及口感等方面存在許多值得關注的問題。為了保障兒童健康，開發符合兒童生理和心理特點的兒童口服制劑需求迫切。

本文根據我國已發布的兒童用藥相關政策法規，探討我國鼓勵兒童用藥開發的具體措施，并依托相關指導原則及科技文獻，淺析制藥企業在開發兒童用口服化學藥品時的重點考慮因素以及開發思路。

1、 從政策法規看兒童用藥開發

為了保障兒童用藥安全，需要擴大國家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，完善兒童用藥目錄，鼓勵兒童專用藥品研發和生產。近年來，國家藥品監督管理局配合國家政策法規出臺了一系列鼓勵兒童用藥申報及優先審評審批的具體措施，以提高兒童用藥可及性。

1.1 臨床急需兒童用藥的優先審評審批

2016年1月，原國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（ＣＤＥ）發布《臨床急需兒童用藥申請優先審評審批品種評定的基本原則》及“首批優先審評品種”的公告[5]，提出對臨床急需的兒童適宜劑型藥品研發實施政策鼓勵，優先審評審批具有明顯臨床優勢的兒童用藥。2019年8月，新修訂的《藥品管理法》規定“國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創新，支持開發符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格，對兒童用藥品予以優先審評審批[6]”。隨后，《藥品注冊管理辦法》第68條進一步擴大了兒童用藥優先審評審批范圍。

2016—2019年ＣＤＥ印發了4批鼓勵研發申報兒童藥品清單[7－10]，共計130個品種，大部分為臨床急需的兒童適宜劑型和規格，為企業研發品種選擇提供了參考。其中口服制劑數量最多，共66種，占50.77％，包括片劑、口服溶液及口服混懸液等劑型。其次是注射劑，占32.3％。鼓勵申報清單中的口服制劑大多是成人用劑型和規格，市場上缺少適用于兒童的規格和劑型的品種。此外，ＷＨＯ兒童基本藥物目錄第8版[11]和目前國內上市兒童藥品劑型都以注射劑、口服制劑為主，考慮到兒童的用藥特點，這些劑型在兒童給藥中具有一定的優勢，推薦用于相應兒童專用藥開發。

1.2　兒童用藥信息公開和溝通交流通道

兒童用藥的研發難度大，開發進程長。兒童用藥開發的第一階段是對相關信息的收集，包括藥物活性成分（ＡＰＩ）的處方前研究數據，成人處方的生物利用度和吸收、分布、代謝、消除及毒性（ＡＤＭＥ）數據、目標產品質量概況（ＱＴＰＰ）。ＣＤＥ作為藥品審評審批的職能單位，為助力企業開發兒童用藥、及時向企業傳遞兒童用藥相關信息，落地開展了一系列加強兒童用藥開發的溝通交流通道。

兒童用藥信息集中公開便于企業信息查詢。ＣＤＥ于2016年1月發布了臨床急需兒童用藥申請優先審評審批品種評定的基本原則[12]，開通兒童用藥審評審批綠色通道。2021年5月開通兒童用藥專欄[13]，將兒童用藥相關政策法規、指導原則等文件集中公開。同時，審評審批系統將兒童用藥項目設置特殊標識，并安排專人督導進度，確保按時限推進。

加大與臨床機構、研發企業等行業內的溝通交流，ＣＤＥ建立對話交流和合作機制，提供技術支持和跟蹤指導。2022年6月，ＣＤＥ發布《兒童用藥溝通交流申請及管理工作程序（征求意見稿）》[14]，細化了兒童用藥申報企業與藥審中心項目管理人員直接溝通交流的機制和途徑。2023年4月，ＣＤＥ發布兒童專用創新藥的《藥審中心加快創新藥上市許可申請審評工作規范（試行）》，為兒童專用創新藥的加速上市提供了工作流程[15]，申請人在探索性臨床試驗完成后，已具備開展確證性臨床試驗條件，至批準上市前可根據工作規范開展后續溝通交流及審評審批工作。

1.3　兒童用藥說明書信息完善

此外，由于兒科臨床研究開展不足，藥品說明書中兒童用藥相關信息不全，給兒童用藥帶來了一定風險。根據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數據，在2022年的臨床試驗中，含兒童受試者的臨床試驗為164項，在受理號登記的新藥臨床試驗中占比為8.3％，僅在兒童人群開展的新藥臨床試驗共登記64項，在新藥臨床試驗的占比為3.2％[16]。針對該問題，2016年發布的《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》[17]闡述開展兒科人群藥物臨床試驗的特殊關注，并系統分析了兒科臨床試驗設計中的常見問題，指導企業開展兒科臨床試驗；2017年發布的《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》[18]提出數據外推的一般要求，鼓勵研發企業在兒科人群用藥開發的早期階段就利用數據外推與監管部門進行溝通，并通過數據外推完善和豐富說明書中兒科人群用藥信息，以最大限度地利用已有數據，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗；2020年8月發布的《真實世界研究支持兒童藥物開發與審評的技術指導原則》[19]對現階段真實世界研究支持我國兒童藥物研發時的常見情形及關注點進行闡述，并介紹真實世界研究用于我國兒童藥物研發中的案例；2021年9月發布的《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》[20]詳細闡述了目前常見的改良情形以及相應的臨床研究設計考慮，并提出了需要關注的問題。為解決藥品說明書中兒童用藥信息缺失或表意不明確，2021年9月發布的《化學藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關信息撰寫的技術指導原則》[21]對說明書中[警示語]、[適應證]、[用法用量]、[不良反應]、[禁忌]、[注意事項]、[兒童用藥]等項提出撰寫要點和相關要求，推動企業有序地進行藥品說明書中兒童用藥信息的起草和完善工作；2023年7月，國家藥品監督管理局發布《已上市藥品說明書增加兒童用藥信息工作程序（試行）》[22]，推動已上市藥品說明書兒童用藥信息的完善。

2、 兒童口服化學藥品開發的考慮要點

根據ＩＣＨ《Ｑ8（Ｒ2）：藥品研發》，兒科用藥藥學開發考慮要點包括：原料藥、輔料、給藥途徑和劑型、給藥頻率、包裝系統、患者可接受性、說明書、質量控制、新生兒等[23]。

2.1 劑型選擇

研發兒童專用藥和符合兒童用藥特點的劑型是保障兒童安全用藥的重要環節。部分成人用劑型和給藥裝置不能直接用于兒童，例如：兒童的呼吸道狹窄且脆弱、肺部動力學特殊，兒童用吸入制劑需要根據兒童呼吸系統特點開發兒童專用的給藥裝置；透皮貼劑需要考慮不同年齡段的兒童皮膚狀況。ＷＨＯ兒童基本藥物目錄（第8版）[11]和目前國內上市兒童藥品劑型都以口服制劑為主，口服制劑給藥順應性好，可根據兒童特點分劑量，具有兒童給藥優勢。在兒童用藥劑型開發中，可優先考慮口服制劑，并結合2020年發布的《兒童用藥（化學藥品）藥學開發指導原則》（以下簡稱“藥學指導原則”）中的口服給藥劑型的選擇決策樹，參考附錄中不同年齡段兒童對于部分給藥途徑和劑型的可接受性調研結果選擇適宜的劑型[24]。

兒科中分劑量現象普遍，部分口服制劑中缺乏適宜小規格藥品[25]，最常分劑量的藥物種類為抗菌藥物、抗癲癇藥和降壓藥。兒科用藥二次拆分使用劑量準確性易受影響，當拆分規格小于原規格的1／4時，其拆分劑量的準確性就會明顯下降[26]。同時，藥品拆分后藥品穩定性與療效也受到影響，例如：阿司匹林腸溶片4～8歲兒童單次服藥劑量為1／2片，拆分后腸溶包衣被破壞，阿司匹林直接在胃內分解對胃黏膜產生直接刺激和損害[27]。在選定口服給藥劑型后，為了兒童用藥分劑量的準確性、穩定性，企業應重點關注小劑量規格，以達到藥學指導原則中劑量的標準化、規范化、同質化要求。建議可生產為可分割片、微片、口服溶液劑等劑型，便于分劑量，適合按照患者年齡、體重或體表面積給藥。目前國外已有適用于兒童生理特征的微片劑型上市，微片即直徑小于4ｍｍ的微型片劑，具有易于吞咽等特點，是良好的兒童給藥劑型[28]。

以兒童專用丙戊酸類藥物緩控釋制劑的開發為例，丙戊酸鈉可用于治療兒童癲癇發作，但傳統的丙戊酸鈉片劑和糖漿劑存在劑量過大和給藥頻率高等問題。結合兒童用藥特點，湖南省湘中制藥有限公司采用凝膠骨架緩釋、包衣、異形壓片等多種技術制備小規格兒童專用丙戊酸鎂緩釋片[29]。該丙戊酸鎂緩釋片可在人體內均勻緩慢釋放，降低兒科患者用藥頻率，提高給藥順應性。而且該片劑可分割使用，不但可以用于成年人和大齡兒童常規治療和增減藥治療，而且可從中間刻度線分割后用于低齡兒童患者增減藥量治療，極大方便了不同體重的兒童給藥。

目前，國外有幾種創新掩味技術和應用實例可提高口服制劑的適口性，值得我們參考。如美國特有劑型咀嚼軟糖，其生物利用度高且服用時無須飲水，適口性好[30]。此外，為了滿足需要口服液體給藥的兒童和老年患者的個體化需求，歐美國家建立了臨時調配制劑的相關標準和管理體系。可使用口服溶媒進行固體制劑的臨時調配，將已經獲得批準上市的口服固體制劑或原料藥溶解在適量的適宜溶劑中，形成均勻穩定的溶液或混懸液[31]。口服溶媒將口服固體制劑液體化，甜味劑等掩味輔料的加入能夠提高兒童患者用藥依從性。多個國外公司已經研制出了商品化的臨時調配用溶媒，這些溶媒通常為預混的溶液或干粉，配方固定，質量穩定，適用于多種藥物的調配[31]。

2.2　輔料選擇

選擇合適的輔料是兒童藥物開發中的關鍵要素之一，需要注重其功能性和安全性，依據最少種類和最低用量的原則選擇輔料。同時，應充分考慮兒童的年齡、體重、發育程度、給藥頻率、計劃的療程、常用合并用藥等可能導致的輔料暴露量增加等問題[32]。不同年齡段的兒童生理特征差異大，輔料可能對正在發育的器官產生不同程度的影響，毒性反應程度不同（如新生兒對苯甲醛的代謝能力低）而導致的藥物不良反應問題[33]。根據藥學指導原則（輔料安全性決策樹），苯甲酸和苯甲酸鹽、苯甲醇、硼酸（和硼酸鹽）、環糊精、乙醇、有機汞（如硫柳汞、苯汞硝酸／醋酸／硼酸鹽）、丙二醇和丙二醇酯、山梨醇／果糖、聚乙二醇以及聚山梨酯20／40／60／65／80都是具有一定安全性風險的輔料，在兒童制劑開發時應重點關注[34]，在處方開發時去除或減少兒童使用有潛在安全性風險的輔料。同時，還應參考指導原則中的“基于安全性評估選擇輔料”方法，結合兒科輔料的安全性和毒性（ＳＴＥＰ）數據庫[35]和歐盟委員會發布的《人用藥品標簽和包裝傳單中的輔料指南》[36]對輔料在兒童中使用的安全性進行評估[24]。

其中，矯掩味用輔料是兒童口服制劑中重要的組成部分。由于兒童對藥物的味道敏感，難以接受苦澀或難聞的味道，輔料的選擇對于改善兒童用藥的口感和接受度具有關鍵作用。兒科口服制劑常用的矯味劑主要有甜味劑、芳香劑、增稠劑以及味覺麻痹劑。矯味劑通過不同掩味機制改善藥物口感：甜味劑和芳香劑的掩味原理在于混淆大腦對味覺的感受[37]；增稠劑通過其黏稠緩和的性質控制藥物擴散，從而干擾味覺細胞的感知進行矯味；味蕾麻痹劑則利用碳酸氫鹽與有機酸產生的二氧化碳來麻痹味蕾達到掩味。通過查詢美國ＦＤＡ的非活性成分數據庫（ＩＩＤ），獲取藥物制劑中常用矯味劑的輔料安全性信息，截至2024年1月的最大每日暴露量（ＭＤＥ）總結詳見表1。

ＭＤＥ也稱最大每日攝入量，是基于使用輔料制劑的最大每日劑量計算出的每天可服用的輔料總量。ＩＩＤ數據庫收集了美國ＦＤＡ已經批準的藥品中的輔料信息并每季度對數據進行更新，企業可基于該數據庫的輔料對應劑型的ＭＤＥ信息斟酌輔料用量，相同劑型下，小于數據庫中ＭＤＥ的輔料使用量被美國ＦＤＡ認為是安全的。雖然企業可參考最大每日攝入量進行處方開發，但ＩＩＤ數據庫中數據多來自成人用藥物，而兒童制劑中輔料用量應盡可能少，所以并不能直接理解為兒童制劑安全用量。此外，建議在兒童制劑尤其是需要長期服用的藥物中，使用非致齲的矯味劑。

2.3　患者可接受性

兒童用藥開發的第3階段是從有效性、給藥便利性、患者安全性和可及性對選擇的劑型進行驗證。患者的可接受性可能對患者依從性產生顯著影響，從而對藥物的安全性和有效性產生影響。在口服兒童制劑開發中，評估兒童制劑的患者可接受性是必不可少的一部分。評估范圍包括口感、外觀、給藥的復雜性、劑量、給藥頻率和療程、給藥裝置、初級和次級包裝系統、兒童實際給藥方式以及相關的疼痛或不適等藥學相關因素，以及特定年齡組的劑型適用性、標簽信息的清晰度、準確度、說明書等其他因素[24]。由于目前尚無國際統一的試驗方法和評價標準進行患者可接受性研究，需要研發人員結合相關文獻等資料，探索和選擇評估的方法和標準。

2.3.1　口感評價研究　

在口服制劑的患者可接受性評估中，應重點關注制劑的給藥形式和掩味效果。以口感研究為例，兒童對苦味敏感，給藥順應性差，良好口感的設計在兒童藥品開發中尤為重要[39]。2022年11月發布《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則（試行）》（以下簡稱“口感指導原則”），建議關注以下三方面。①口感評價的目標：根據口感指導原則，兒童藥品應當以中性口感為設計目的，不宜有對兒童有明顯誘惑力的類似“糖果”的口感。但對于需要長期服用的藥物，為了提高用藥依從性，或許可以考慮中性偏好的口感。②口感研究的介入時間：企業應當在制劑研發的早期介入口感研究，在處方開發時期考慮適合的矯掩味技術，否則開發后期的口感研究若涉及原輔料、處方以及生產工藝調整會大大增加成本。③口感評價研究的開展：口服藥物口感評價包括易吞咽性和適口性2個核心評價維度[40]。片劑、膠囊和微片制劑的口感評價重點為易吞咽性，而對于口服液體制劑、口溶膜以及口崩片等制劑，易吞咽性可不作為評價內容，口感評價的重點為適口性評價[39]。易吞咽性主要通過直接觀察法進行兒童易吞咽性試驗評價，口感評價研究主要集中在適口性[41]。目前，國內外適口性評價方法主要分為以電子舌和溶出實驗為主的體外味覺評價，以及以人群嘗味法、動物偏好實驗為主的體內味覺評價[42]。在藥物領域開展人群嘗味法需要經過嚴格的醫學倫理審查，并且由于個體的味覺感知及偏好相差過大，受試者需要經過篩選與訓練，目前藥品領域沒有經過篩選和訓練的品評員，也缺少成熟的藥品開展口嘗試驗程序，開展人群嘗味法的難度大。而電子舌能夠通過模擬生物味覺工作機制對復雜液體中多種物質進行有效測量和表征，易于操作、可重復性強并且可標準化。在藥品領域使用電子舌進行口感體外評價可用于處方的初步篩選，能夠降低人群口嘗法的樣本量，提高口感評價效率，節約成本。目前已有部分品種通過電子舌實驗獲取口感數據輔助處方和矯掩味開發[42－44]。但電子舌結論目前尚不能完全替代人體的感受，需要與人群嘗味法進行關聯驗證，且不同儀器間不同識別方法的檢測結果有差異。針對上述亟待解決的電子舌應用難題，目前中國食品藥品檢定研究院化學藥品檢定所建立了口感研究實驗室，探索使用電子舌測量藥物味覺值并建立其體內外相關性，同時開展電子舌輔助矯掩味處方篩選、口感一致性評價以及上市產品口感改善等工作[43－44]。

企業在開展兒童用藥口感研究時，可根據制劑矯掩味策略，從電子舌等體外實驗結果出發，結合成人口感評價驗證。并將動物味覺實驗等作為支持性依據或補充，最后可根據具體情況考慮開展以兒童為受試者的口感評價實驗，驗證良好口感設計的合理性。

2.3.2　人為因素研究　

藥學指導原則[24]在患者可接受性研究中，強調了對人為因素接受度相關評估的重要性。藥物的人為因素旨在通過考慮患者的生理、心理和行為特征，以及給藥過程等因素，改善療效、減少使用錯誤及對患者造成創傷的可能[45]。對于兒童用藥，藥物研發應考慮到服藥人是兒童，通常由兒童看護人幫助給藥，藥品包裝系統、量取裝置和給藥裝置等應有防止兒童誤服的優化設計，且能夠幫助兒童看護人簡單方便地按照說明書要求正確給藥，確保藥品的安全使用和劑量準確，減小用藥錯誤的風險[46]。例如：兒童液體制劑需配備有不同用量的量杯，兒童用藥外包裝應設置童鎖，防止兒童誤服。此外，日本的兒童用藥外包裝通常采用色彩鮮明的卡通形象，能夠在服藥時一定程度上減輕兒童對服藥的恐懼心理，這也是針對兒童用藥的人為因素設計。

3、 總結

兒童生理特征和心理特征不同于成人，大部分成人用藥不能直接用于兒童，需要專門開發兒童用藥。然而，由于兒童用藥的研發難度大、投入成本高等問題，導致兒童用藥短缺問題長期存在，并且“超說明書用藥”現象常見[47－48]。為了更好地保障兒童健康，國家相關部門關注兒童用藥臨床需求，發布了關于兒童用藥研發的具體政策，完善了審評審批制度并重點關注臨床急需用藥。關注到兒童用藥的特殊性，擴大了兒童用藥的優先審評審批范圍，提高企業的研發熱情，并發布了4批鼓勵研發申報兒童藥品清單為企業選擇研發品種提供參考。

在對兒童用藥研發中，其藥學開發總體上與常規藥物開發的方法保持一致[49]，應重點考慮兒童群體的生理和病理特征，合理選擇給藥途徑、劑型、輔料等，確保制劑產品的劑量準確性、給藥便利性、患者可接受性等。具體可從以下幾個方面來重點突破：①對現有兒童適用的藥物品種，嘗試開發其口服溶液劑、微片、顆粒劑等適宜兒童服用的劑型[50]。②開發兒童用藥時根據安全性評估選擇輔料，同時重視輔料對兒童用藥口感的影響，對未上市的兒童專用藥，盡早開展矯掩味研究，改良藥物口感以符合兒童的給藥特點[51]。③重視患者可接受性，優化對藥品包裝系統、量取裝置和給藥裝置設計，使患者能夠簡單方便地按照說明書要求正確給藥[52]。

內容來源：中國新藥雜志２０２４年第３３卷