1、前言

鼻噴霧劑具有起效迅速、給藥方便的優(yōu)勢，為生活中常用藥物劑型，近三年鼻噴霧劑的銷售額已超過100億元。但目前國內(nèi)申報獲批的品種寥寥，原因究竟何在？鼻噴霧劑的藥學(xué)研究存在哪些技術(shù)壁壘和挑戰(zhàn)？CDE、FDA等監(jiān)管機構(gòu)對鼻噴霧劑的臨床要求又如何呢？

2、鼻噴霧劑上市情況

目前申報仿制的鼻噴霧劑品種信息如表1所示，適應(yīng)癥基本集中于過敏性鼻炎。

表1 申報仿制的鼻噴霧劑品種情況

申報改良新藥的鼻噴霧劑品種信息如表2所示。目前，廣州新濟藥業(yè)申報的XJN010鼻噴霧劑已獲批臨床許可，是國內(nèi)首款治療帕金森鼻腦遞送藥物制劑。

表2 申報改良的鼻噴霧劑品種情況

目前鼻噴霧劑申報仿制和改良新藥的品種數(shù)量仍然較少，預(yù)示鼻噴劑的藥學(xué)研究和臨床研究存在著一定的技術(shù)挑戰(zhàn)。

3、藥學(xué)研究內(nèi)容

鼻噴霧劑一般分為溶液型和混懸型，在產(chǎn)品研發(fā)過程中需要結(jié)合產(chǎn)品特點對原輔料、包裝材料（給藥裝置）進行充分的評估和研究。在仿制藥開發(fā)的鼻噴霧劑應(yīng)與參比制劑達(dá)成Q1/Q2/Q3一致。

關(guān)鍵原輔料質(zhì)量控制 >>

鼻噴霧劑的原輔料研究需要根據(jù)劑型特點進行關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制，如混懸型鼻噴霧劑中使用的原料藥，需要對粒度和粒度分布、顆粒形態(tài)、溶劑化物和水合物、晶型、溶解性等進行研究和控制。必要時需要將粒度和粒度分布和晶型列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對于使用可影響混懸或顆粒性質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的輔料（如微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉等），需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行額外的控制（如黏度等）。根據(jù)FDA相關(guān)指南，鼻噴霧劑關(guān)鍵原輔料建議研究至少3批次并與多批次參比制劑進行比對。

包材研究 >>

鼻噴霧劑包裝材料一般由儲藥罐、噴霧泵、驅(qū)動器、 防塵蓋等組成。包裝材料的設(shè)計原理和使用方式與參比制劑保持一致，如噴霧泵劑量、驅(qū)動器噴孔的直徑應(yīng)與參比制劑相同，驅(qū)動器插入鼻腔部分的結(jié)構(gòu)應(yīng)與參比制劑相當(dāng)。由于目前大部分原研制劑包材供應(yīng)商受制于與原研廠家簽訂的排他協(xié)議，不能直接供貨原研制劑包材，而包材的泵體結(jié)構(gòu)的不同對噴霧性質(zhì)影響極大，進而影響體外BE研究結(jié)果。另外提示一點，對于混懸型鼻噴霧劑，即使可以拿到原研的包材，由于自研藥液與參比制劑藥液的性質(zhì)（如流變學(xué)相關(guān)性質(zhì)）不完全一致，也很難達(dá)到體外BE等效的要求。因此鼻噴霧劑仿制藥開發(fā)過程中需要針對自研制劑（一般采用中試批次樣品）的性質(zhì)，與包材廠家共同對包材進行結(jié)構(gòu)調(diào)整，以達(dá)到體外BE等效的目的，同時，應(yīng)考慮包裝材料批間差異可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響。新濟藥業(yè)前期在包材逆向剖析研究方面積累了豐富的經(jīng)驗，歡迎感興趣的同行進行溝通交流。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 >>

溶液型鼻噴霧劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究項包括：性狀、鑒別、pH 值、滲透壓摩爾濃度、遞送劑量均一性（瓶內(nèi)、瓶間）、抑菌劑含量、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、微生物限度、含量、裝量及裝量差異、每瓶總噴次等。混懸型鼻噴霧劑需增加對黏度、沉降體積比、原料藥粒度分布等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項研究。

體外BE研究 >>

FDA發(fā)布多款鼻噴霧劑的個藥指南中明確需要進行體外BE研究，包括：每噴主藥含量、噴霧霧滴粒度分布（霧滴分布）、小顆粒/霧滴中的藥物量、噴霧模式、噴霧形態(tài)、啟動和再啟動（啟噴和再啟噴）。對于混懸液型的鼻噴霧劑，還需進行藥物粒度分布和溶出度體外BE研究。

PBE研究項 >>

每噴主藥含量

每噴主藥含量測試應(yīng)在產(chǎn)品使用生命周期的開始 (B) 和結(jié)束 (E) 階段進行，每次測定的啟動次數(shù)應(yīng)為一次。

評價指標(biāo)：自研制劑（3批）和參比制劑（3批）的每噴主藥含量比較基于群體生物等效性 (PBE)分析。

噴霧霧滴粒度分布

使用激光衍射或經(jīng)過適當(dāng)驗證的替代方法來確定噴霧液滴尺寸分布，僅需要在產(chǎn)品使用生命周期的開始 (B)和結(jié)束 (E) 階段測量噴霧完全形成階段（平臺期）的噴霧液滴尺寸分布。建議選擇距離驅(qū)動器噴孔 2~7cm之間的兩個測試距離（間隔至少 3 cm）進行研究

評價指標(biāo)：自研制劑（3批）和參比制劑（3批）在兩個選定距離處對D50和SPAN（跨度）進行 PBE 分析。

小顆粒/霧滴中的藥物量

建議在產(chǎn)品使用生命周期的開始 (B) 階段，采用美國藥典 (USP) <601> 規(guī)定的膨脹室裝置或其他經(jīng)過驗證的高靈敏度測定方法測定小顆粒/霧滴中的藥物。應(yīng)使用最少的啟動次數(shù)（通常不超過 10 次啟動）來測定小顆粒/霧滴中的藥物，以便更準(zhǔn)確地反映單個劑量。

評價指標(biāo)：自研制劑（3批）和參比制劑（3批）小于 9.0 µm 小顆粒/霧滴中的藥物含量平均值進行PBE分析。

噴霧模式

噴霧形態(tài)是對噴射后特定延遲時間下（噴霧全部噴出后仍與驅(qū)動器噴孔接觸時）的噴霧幾何形狀進行表征。噴霧形態(tài)應(yīng)在產(chǎn)品使用生命周期的開始 (B) 階段進行測試，可采用時間序列聲控閃光攝影方法、激光成像技術(shù)、高速數(shù)碼攝像機或其他適宜的方法進行測定。

評價指標(biāo)：三批自研制劑與三批參比制劑（基于對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)）的羽流角度和羽流寬度平均值之比應(yīng)在90-111% 范圍內(nèi)。

啟動和再啟動

如果參比制劑說明書中有啟動或再啟動相關(guān)，則應(yīng)在首次使用或其他條件（例如掉落）后存放指定的一段時間后進行再啟動測試。

評價指標(biāo)：在參比制劑說明書中指定次數(shù)的啟動或重新啟動之后，立即對單次啟動每噴含量進行 PBE 分析。

藥物粒度分布

對于雙混懸型鼻噴霧劑，應(yīng)使用顯微拉曼設(shè)備來確定藥物顆粒大小分布 (PSD)。

評價指標(biāo)：自研制劑（3批）和參比制劑（3批）藥物粒度分布的D50和SPAN（跨度）進行 PBE 分析。

體外釋放

藥物溶出是影響體內(nèi)BE的最主要因素之一，采用具有區(qū)分力的體外釋放方法，對產(chǎn)品使用生命周期的開始 (B) 階段進行體外釋放研究。

評價指標(biāo)：使用相似性因子 (f2)、藥物釋放速率等參數(shù)進行判斷。

穩(wěn)定性研究 >>

鼻噴霧劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應(yīng)進行中間條件試驗考察，并應(yīng)進行低溫試驗或凍融試驗。如采用半滲透性容器，需設(shè)計低濕條件，并增加對失水率的考察。穩(wěn)定性研究過程中，應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目。若處方中含有抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還需考察上述輔料含量的變化情況。

4、臨床研究內(nèi)容

根據(jù)鼻噴霧劑自身性質(zhì)的差異，臨床研究的內(nèi)容有所差異。參考FDA指導(dǎo)個案和CDE指導(dǎo)原則：對于溶液型的鼻噴霧劑，一般可通過Q1/Q2/Q3一致的方式豁免BE；對于混懸型的鼻噴霧劑，一般需要通過“Q1/Q2/Q3一致+PK-BE+臨床終點-BE”的方式達(dá)成BE。FDA對鼻噴霧劑的指導(dǎo)個案以及部分已上市鼻噴霧劑品種在國內(nèi)開展臨床試驗的情況如下（表3、表4）。

表3 部分鼻噴霧劑產(chǎn)品的FDA指導(dǎo)個案推薦BE方案

表4 國內(nèi)目前已獲批的鼻噴霧劑的臨床試驗登記情況

參考文獻(xiàn)：

1.國家藥監(jiān)局藥審中心,國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品吸入液體制劑藥學(xué)研究技術(shù)要求》的通告（2021年第47號），2021.11.25,https://www.cde.org.cn/

2.國家藥監(jiān)局藥審中心,國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品仿制藥混懸型鼻用噴霧劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2024年第28號）,2024.06.07,https://www.cde.org.cn/.

3.FDA. Guidance for Industry-Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action[EB/OL]. [2023-06-26]. https://www.fda.gov/ media/70867/download.

4.FDA.Product-Specific Guidances for Generic Drug Development[EB/OL]. [2023-06-26]. https://www.accessdata. fda.gov/scripts/cder/psg/index.cfm.