元素雜質(zhì)又稱重金屬，是指密度大于4.5g/cm³的金屬。元素雜質(zhì)包括可能存在于原料、輔料或制劑中，來(lái)源于合成中催化劑殘留、藥品生產(chǎn)制備過(guò)程中引入或輔料中存在的、生產(chǎn)設(shè)備引入、或容器密閉系統(tǒng)引入。某些元素雜質(zhì)不僅對(duì)藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，還可能因?yàn)闈撛诘亩拘砸l(fā)藥物副反應(yīng)。

歐盟、美國(guó)對(duì)雜質(zhì)的控制越來(lái)越嚴(yán)格，對(duì)此項(xiàng)不斷修訂，中國(guó)在加入ICH（人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)）后對(duì)此項(xiàng)檢測(cè)也將向國(guó)際靠攏，因此了解元素雜質(zhì)分類及限度以及檢測(cè)方法尤為重要。

1、ICH對(duì)元素雜質(zhì)的分類及限度與技術(shù)

元素雜質(zhì)分類

1類：元素砷(As)、鎘(Cd)、汞(Hg)和鉛(Pb)是對(duì)人有毒性的物質(zhì)，藥品生產(chǎn)中不得使用或限制使用，通常來(lái)源于礦物賦形劑。因此，所有給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中都必須評(píng)價(jià)這4種元素。 

2類：本類別中的元素一般被認(rèn)為是與藥物的給藥途徑有關(guān)的物質(zhì)，又分2A、2B兩類。 

2A類：元素鈷(Co)、鎳(Ni)、釩(V)。在藥品中出現(xiàn)可能性相對(duì)較高的元素，因而需要對(duì)所有元素雜質(zhì)的潛在來(lái)源及所有攝入途徑(如所指)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 

2B類：元素銀(Ag)、金(Au)、銥(Ir)、鋨(Os)、鈀(Pd)、鉑 (Pt)、銠(Rh)、釕(Ru)、硒(Se)、鉈(Tl)，這些元素在自然界中稀少，在藥品中出現(xiàn)的可能性較低。除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產(chǎn)中被有意加入，否則可被排除在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以外。 

3類 ：這類元素包括鋇(Ba)、鉻(Cr)、銅(Cu)、鋰(Li)、鉬(Mo)、銻(Sb)、錫(Sn)。這類元素在口服攝入時(shí)具有相對(duì)低的毒性，但在吸入和注射給藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需要進(jìn)行考慮。口服給藥，除非在原料藥、賦形劑或藥品的其他組分生產(chǎn)中有意添加，否則不需要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中進(jìn)行考慮。注射和吸入給藥，除非給藥途徑的PDE超過(guò)500ug/day,否則在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中要評(píng)價(jià)這些元素出現(xiàn)的可能性。

其他元素：這些元素雜質(zhì)毒性較低和/或在地方法規(guī)中的要求不同，沒(méi)有規(guī)定PDE，在該指南中并未說(shuō)明。如果這些元素出現(xiàn)或包括在藥品中，按照其他指南或區(qū)域法規(guī)進(jìn)行處理。該類元素包括鋁(AL)、硼(B)、鈣(Ca)、鐵(Fe)、鉀(K)、鎂(Mg)、錳(Mn)、鈉(Na)、鎢(W)、鋅(Zn)。如： 鋁，損害腎功能，錳和鋅對(duì)肝功能不全的病人有害等。

24種元素雜質(zhì)的限度

對(duì)日劑量不超過(guò)10g/天的藥品中含有的元素雜質(zhì)允許濃度限度（見(jiàn)表：元素雜質(zhì)限度規(guī)定），假設(shè)制劑中所有組分都滿足元素限度，每日藥物攝取量不超過(guò)10g，使用公式，計(jì)算出藥品每種成分的允許目標(biāo)濃度。公式: 

濃度（ μg/g）=PDE（μg/d）/藥物日用量（g/d）

若表中允許濃度不適用，則使用方法2a或2b進(jìn)行計(jì)算，本文不進(jìn)行贅述，詳細(xì)參考ICH Q3D的計(jì)算方法。

表：元素雜質(zhì)限度規(guī)定

2、元素雜質(zhì)的一般控制策略

根據(jù)元素雜質(zhì)的來(lái)源來(lái)進(jìn)行控制，一般元素雜質(zhì)來(lái)源有：

原料藥、輔料、或制劑其他組分生產(chǎn)過(guò)程中有意添加的，如金屬催化劑；

制藥用水或輔料、原料等；

原料藥或制劑生產(chǎn)設(shè)備引入；

原料藥或制劑容器密閉系統(tǒng)引入的，一般固體制劑密閉系統(tǒng)浸出可能性小，液體或半固體制劑，在儲(chǔ)存過(guò)程中引入元素雜質(zhì)的可能性較高。

對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中有意或無(wú)意添加的，可通過(guò)改進(jìn)工藝步驟，使用特定或非特定的精制步驟將元素雜質(zhì)減低至控制閾值以下；選擇生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)備驗(yàn)證及GMP規(guī)范來(lái)降低；制藥用水則需嚴(yán)格遵守各藥典對(duì)制藥用水的質(zhì)量要求來(lái)降低；或?qū)嵤┲锌鼗蛘呱嫌慰刂疲刂圃仉s質(zhì)濃度，建立輔料或原料藥中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，建立原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度。針對(duì)密閉系統(tǒng)引入的應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)娜萜靼b系統(tǒng)。

3、元素雜質(zhì)的檢測(cè)方法

（1） 比色法

比色法為中國(guó)藥典 2020 版 四部 通則 0821 重金屬檢查法（三種方法），主要是重金屬與硫代乙酰胺反應(yīng)產(chǎn)生硫化物沉淀，將沉淀物反應(yīng)顯色與10ppm的標(biāo)準(zhǔn)鉛進(jìn)行目視對(duì)比，定性分析重金屬是否超標(biāo)。這一方法測(cè)試結(jié)果不準(zhǔn)確、缺乏專屬性、靈敏度，而且結(jié)果顯示是重金屬的總量值，不能很好顯示具有遺傳毒的金屬元素雜質(zhì)的殘留量。

（2）ICP-MS法

EP專論中2.4.20提及方法，這一方法檢出限低，可至ppt級(jí)別殘留物，線性范圍寬，光譜也比較簡(jiǎn)單，適用于同位素分析。但其光譜干擾嚴(yán)重，耐鹽性差，在鹽條件下，檢出優(yōu)點(diǎn)差50倍，輕元素（如Ca、K等）會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重干擾，惡化其檢出限。更重要的是，這一方法檢測(cè)成本高，儀器維護(hù)頻繁。

（3）ICP-AES

EP專論中2.4.20提及方法，這一方法的檢出限高于ICP-MS，可達(dá)到1-10ppb級(jí)別，精密度跟準(zhǔn)確度高，線性范圍也較寬，可以同時(shí)測(cè)定多種元素。但其獲得的譜線復(fù)雜，由于嚴(yán)重的光譜干擾，分析測(cè)試能力降低。儀器維護(hù)成本相對(duì)ICP-MS低，但相對(duì)原子分光光度法高。

（4）原子吸收分光光度法（FAAS  GFAAS）

FAAS常用于Na、K、Ca、Mg、Fe、Zn、Li等元素的分析，檢測(cè)限度為ppm級(jí)，相對(duì)于以上兩種，費(fèi)用便宜，操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性較好。但其一次檢測(cè)只能檢測(cè)一種元素，需要配備多個(gè)燈，基體的干擾比較嚴(yán)重，線性范圍也較窄，分析速度也沒(méi)有前述兩種快。