清潔驗證是指一個清潔工藝能夠確保產品在其生命周期內可將同一設備上的其它產品（和/或本產品的降解產物）、清潔劑及微生物等污染清除至可接受水平的有效證明文件，清潔驗證針對的是生產設備的清潔工藝。本文結合平時工作實踐淺談對原料藥清潔驗證的體會。

1988年，美國某藥企生產的消膽胺樹脂藥品被抽檢出含有殺蟲劑成分而被召回。故設備清潔的目的就是為了防止污染和交叉污染。FDA更注意青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染，甾類物質與非甾類物質之間交叉污染等。

根據2024年7月4日清潔驗證技術指南（征求意見稿）中指出，清潔驗證生命周期可分為清潔工藝設計和開發、清潔工藝驗證、持續清潔工藝確認三個階段。對比傳統清潔驗證理念，清潔驗證生命周期理念的重點從執行清潔驗證擴展到清潔工藝的設計開發和持續清潔確認上，同時將清潔驗證融入到藥品生命周期的各階段中。

下面將根據2024年7月4日清潔驗證技術指南（征求意見稿），著重了解原料藥清潔驗證的要點。

1、原料藥清潔工藝設計和開發

1）原料藥風險評估

原料藥化學風險評估：共線生產所有品種，是否有多種藥物中的兩種或兩種以上為原料的化學反應；查詢相容性熱分析；查詢在生產條件及清洗條件下是否降解，如降解，降解物如何清除。

原料藥物理風險評估：每個設備的每種清潔工藝，如設備的專用共用問題，同一產品不同工序間的清潔工藝，不同產品間不同工序的清潔工藝等。

2）最難清潔物質選擇

一般原料藥合成中的殘留物為目標反應物、溶劑等成分，對于接觸多個原料藥的共用設備所有這些殘留物都應該清潔干凈，但是通常選擇最難清潔的那個物質作為參照物，相較于溶劑，人們更關注目標反應物，因為它影響下一批產品的質量、安全和療效；所以開展清潔驗證時，當兩個以上不同品種或同一品種存在多個組分使用同一清潔工藝時，可以選取最難清潔物質進行驗證。

最難清潔物質應通過對溶解度，清潔難易程度、毒性分別進行分析來確定；當沒有充分數據時，應每個品種單獨進行驗證。最難清潔物質分析表格如下表。

3）最大允許殘留量（MAC）

ARL：殘留物在下一產品中的可接受殘留水平

ADE：上一產品允許日接觸劑量

ARL=ADE/下一產品最大日劑量

MAC= ARL*后續產品的最小批量

SAL(單位面積限度)= MAC/共享設備面積

注：對于具有基因毒性的活性物質但沒有明確閾值的，應采用毒理學關注閾值 (TTC)，每天 1.5 µg；對于有機溶劑，則可參考人用藥品注冊技術要求國際協調會發布的數據；美國食品藥品監督管理局在清潔驗證指南中提出以 10 mg/kg 或正常治療劑量的 1/1 000 作為參考默認值用于建立 ARL。歐洲原料藥委員會指出，在原料藥生產過程中殘留水平的默認值為 5～500 mg/kg，其中 100 mg/kg 最為常用。

4）清潔劑選擇

在設備清洗過程中通常需要使用清潔劑與污染物產生物理或化學作用，如溶解、乳化、螯合、氧化、水解等以達到清潔的目的，常用的清潔劑包括水、有機溶劑、堿、酸或商品化的配方清潔劑；如果所使用清潔劑不是下一產品使用的物料，還應評估清潔劑的殘留是否對工藝安全和產品質量有負面影響；在化學合成 原料藥生產中，很多設備管線采用不銹鋼材料，應避免清潔劑中的某些成分對設備造成腐蝕；此外，出于安全和保護環境的考慮，也應盡量考慮一些低毒清潔劑；在設備參數允許的范圍內，并結合清潔劑的基本特性，可通過適當增加浸泡時間、進行回流、 物理攪拌、加壓或加熱等方式來提高清洗效果。

5）清潔工藝步驟和方式

步驟包括預處理、清潔劑洗滌、沖洗、干燥等步驟；清潔工藝主要有自動清潔、手工清潔、半自動清潔3種方式。

6）清潔標準操作規程及記錄中應重點關注生產結束后至開始清潔的最長存放時間即待清潔保留時間（DHT）；已清潔設備用于下次生產前（消毒或滅菌前 ）的最長存放時間即清潔保持時間（CHT）；連續生產的最長時間和批次數。

2、原料藥清潔工藝驗證

1）取樣方法：

為了確認清潔驗證的清潔方法的有效性，必須對設備與產品接觸表面進行取樣以確定是否滿足清潔的要求。常用的方法有目檢法、擦拭法取樣、淋洗取樣、接觸蝶取樣等。

淋洗取樣適用于不便拆卸或者不易經常拆卸的設備，擦拭取樣不方便或者接觸不到的設備，設備表面平坦、管道多且長的液體產品生產設備。

擦拭取樣通過選擇適當的擦拭溶劑、擦拭工具和方法，可將清潔過程中未溶解的、已干結在設備表面或者溶解度很小的物質擦拭下來，能有效彌補淋洗取樣的不足。

2）分析技術

選擇性分析技術：HPLC、GC、TLC、UV、ICP、HPLC/MS、GC/MS等；

非選擇性分析技術：TOC、電導率、電位滴定等；

3）清潔驗證

化學合成原料藥的清潔驗證一般至少進行連續3次驗證來確認清潔工藝的有效性是否符合預期。

3、原料藥持續清潔工藝確認

潔驗證不是一次性行為，清潔驗證之后還需保持日常監測、變更管理與風險控制、定期再驗證或審核回顧。

有效的清潔能減少原料藥生產過程中污染與交叉污染的風險、確保患者的用藥安全。本文就原料藥工藝驗證中的要點做了簡要的概述，以期為制藥企業和學者們提供一點參考。