目的 探討污染控制策略在無菌藥品參數(shù)放行中的應(yīng)用。

方法 通過對(duì)國(guó)內(nèi)外參數(shù)放行相關(guān)法規(guī)和實(shí)踐的總結(jié)分析，以及對(duì)污染控制策略實(shí)施要點(diǎn)的整理歸納，總結(jié)污染控制策略在參數(shù)放行中的應(yīng)用方法。

結(jié)果 通過對(duì)污染控制策略的充分應(yīng)用，建立了全面的無菌藥品參數(shù)放行的微生物污染控制體系，確保生產(chǎn)過程微生物污染控制有效。

結(jié)論 運(yùn)用污染控制策略搭建參數(shù)放行的微生物污染防控體系，管控過程要素，能夠確保產(chǎn)品質(zhì)量，最終實(shí)現(xiàn)參數(shù)放行。

產(chǎn)品放行是質(zhì)量保證的重要環(huán)節(jié)之一，中國(guó)、歐盟和美國(guó)均規(guī)定了對(duì)無菌產(chǎn)品的放行要求，其異同點(diǎn)比較如下。

與中國(guó)對(duì)無菌產(chǎn)品放行前必須進(jìn)行無菌檢驗(yàn)的要求不同，歐盟和美國(guó)在三十年前已經(jīng)允許對(duì)最終滅菌產(chǎn)品實(shí)行參數(shù)放行。歐盟和美國(guó)對(duì)參數(shù)放行有不同的定義，在歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）附錄 17“實(shí)時(shí)放行檢測(cè)和參數(shù)放行”中，參數(shù)放行是實(shí)時(shí)放行檢測(cè)的一種，是指最終滅菌產(chǎn)品基于對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過程關(guān)鍵工藝控制參數(shù)的審核進(jìn)行批次放行而不需要進(jìn)行最終產(chǎn)品無菌性檢驗(yàn) [1]。在美國(guó)藥典通則＜ 1222 ＞“參數(shù)放行”中則將參數(shù)放行定義為：不做藥典通則第＜ 71 ＞章規(guī)定的無菌檢查，根據(jù)滅菌關(guān)鍵參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)判定最終滅菌產(chǎn)品無菌合格與否的程序 [2]。而美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)第 30 號(hào)技術(shù)報(bào)告（PDATR30）“采用濕熱滅菌法的最終滅菌藥品及醫(yī)療器械的參數(shù)放行”中，參數(shù)放行是指基于對(duì)無菌產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的有效控制、監(jiān)測(cè)及文件而建立的無菌放行程序。此程序根據(jù)關(guān)鍵運(yùn)行參數(shù)及性能屬性決定無菌放行，替代基于最終成品無菌檢查結(jié)果的無菌放行 [3]。

雖然歐盟和美國(guó)對(duì)參數(shù)放行的定義描述不盡相同，但從以上定義不難看出，參數(shù)放行的核心是以生產(chǎn)過程控制參數(shù)的評(píng)估、監(jiān)測(cè)和控制為基礎(chǔ)，基于對(duì)制造過程中所采集的信息（例如滅菌前中間產(chǎn)品微生物負(fù)荷、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、相關(guān)滅菌參數(shù)等），以及與參數(shù)放行相關(guān)的特定 GMP 要求符合性的審核，更全面、更準(zhǔn)確地進(jìn)行產(chǎn)品無菌保證能力的評(píng)價(jià)。參數(shù)放行體現(xiàn)了藥品質(zhì)量控制以生產(chǎn)過程控制為重心的基本思想，將對(duì)無菌藥品的質(zhì)量控制從之前的“事后檢測(cè)”轉(zhuǎn)為“事前設(shè)計(jì)”和“事中制”[4]。因此，對(duì)現(xiàn)有的產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝實(shí)施參數(shù)放行，風(fēng)險(xiǎn)管理是必要條件之一，其目的是使每批次產(chǎn)品無菌失敗風(fēng)險(xiǎn)的所有因素得到控制。

1、參數(shù)放行的微生物污染控制要求

USP 通則＜ 1222 ＞“最終滅菌藥品的參數(shù)放行”中要求 [2]，參數(shù)放行應(yīng)建立滅菌工藝的微生物監(jiān)控計(jì)劃，以保證產(chǎn)品在最終滅菌前微生物負(fù)荷對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證確立的微生物控制標(biāo)準(zhǔn)無明顯的偏離。微生物監(jiān)控計(jì)劃需包括對(duì)產(chǎn)品、容器、密封件或包裝材料以及生產(chǎn)環(huán)境的微生物負(fù)荷的監(jiān)控和評(píng)價(jià)，監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)各種可能的污染源所致的污染情況進(jìn)行確定。在確定最終滅菌產(chǎn)品參數(shù)放行時(shí)，應(yīng)考慮微生物的數(shù)量、種類及其對(duì)所采用滅菌方式的耐受性。

根據(jù)歐盟 GMP 附錄 17“實(shí)時(shí)放行檢測(cè)和參數(shù)放行”的要求 [1]，參數(shù)放行應(yīng)建立無菌保證計(jì)劃，至少包括關(guān)鍵工藝參數(shù)的識(shí)別和監(jiān)控、滅菌周期的開發(fā)和驗(yàn)證、容器 / 包裝完整性驗(yàn)證、微生物負(fù)荷控制、環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃、產(chǎn)品隔離計(jì)劃、設(shè)備、服務(wù)和設(shè)施的設(shè)計(jì)及確認(rèn)計(jì)劃、維護(hù)和校準(zhǔn)計(jì)劃、變更控制計(jì)劃、人員培訓(xùn)以及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法。

中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)發(fā)布的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)“濕熱滅菌無菌產(chǎn)品參數(shù)放行要求”中也要求，企業(yè)應(yīng)建立以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的無菌保證系統(tǒng) [5]。無菌保證系統(tǒng)應(yīng)至少包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、物料的微生物控制、工藝控制、對(duì)已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的隔離措施、產(chǎn)品在有效期內(nèi)的包裝容器密封性、滅菌器的校準(zhǔn)和維護(hù)、滅菌工藝開發(fā)及其驗(yàn)證、涵蓋無菌保證系統(tǒng)的質(zhì)量管理系統(tǒng)等方面。

綜上可知，不論是美國(guó)、歐盟還是中國(guó)，都從產(chǎn)品工藝的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、原輔包 / 藥液 / 中間產(chǎn)品的微生物監(jiān)控、生產(chǎn)環(huán)境的微生物污染監(jiān)控、生產(chǎn)過程控制等方面，對(duì)參數(shù)放行的微生物污染監(jiān)測(cè)和控制提出了系統(tǒng)的要求（見表 1）。

表 1　無菌產(chǎn)品的放行要求對(duì)比

2、污染控制策略（CCS）的文件框架及實(shí)施步驟

CCS 基于對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，針對(duì)微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原和顆粒物提出的一系列有計(jì)劃的控制措施 [6]，可包括原料藥、輔料和制劑的物料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性，廠房設(shè)施設(shè)備的操作條件，中間過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)方法和監(jiān)控頻次。如果現(xiàn)有的控制系統(tǒng)得到適當(dāng)?shù)墓芾恚@些系統(tǒng)可能不需要更換，但應(yīng)在 CCS 中引用，并且應(yīng)了解系統(tǒng)之間的相互作用。CCS 的核心是界定系統(tǒng)及流程的所有關(guān)鍵控制點(diǎn)，以及系統(tǒng)之間的相互作用，將對(duì)設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)控制措施、針對(duì)偏差和工藝過程中數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析結(jié)果采取的糾正預(yù)防措施等進(jìn)行有效的整合，并將所有關(guān)鍵控制點(diǎn)和控制措施的有效性進(jìn)行關(guān)聯(lián)評(píng)估。

根據(jù)歐盟 GMP 附錄 1“無菌藥品生產(chǎn)”的規(guī)定及歐洲合規(guī)學(xué)會(huì)（ECA）發(fā)布的 CCS 編寫指南 [7]，CCS 文件框架需包含的主要要素見表 2。

表 2 CCS 文件框架要素

根據(jù) PDA 第 90 號(hào)技術(shù)報(bào)告《藥品生產(chǎn)中的污染控制策略開發(fā)》[8]，CCS 文件應(yīng)包括污染物的潛在進(jìn)入點(diǎn)和擴(kuò)散點(diǎn)、污染物的去除和減少能力、污染事件歷史、微生物和病毒屬性、無菌處理、工藝和設(shè)備設(shè)計(jì)以及清潔、消毒和滅菌原則的技術(shù)知識(shí)總結(jié)，還應(yīng)考慮原材料質(zhì)量和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則。這些要素對(duì)于防止生產(chǎn)過程的每個(gè)步驟中的污染至關(guān)重要，其要素包括：

① 工藝設(shè)計(jì)、微生物控制和監(jiān)測(cè)：需考慮生產(chǎn)過程控制和過程監(jiān)控。

② 設(shè)施和公用設(shè)施：需考慮設(shè)施的設(shè)計(jì)，人流、物料和廢棄物的控制，設(shè)施的清潔和消毒，公用設(shè)施設(shè)計(jì)，控制和驗(yàn)證，工藝用水和蒸汽，暖通空調(diào)（HVAC），工藝氣體等。

③ 原材料：需考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、微生物負(fù)荷來源、取樣、供應(yīng)商審計(jì)等。

④ 環(huán)境控制、驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)：需考慮環(huán)境性能確認(rèn)、環(huán)境和公用設(shè)施中斷和恢復(fù)計(jì)劃。

⑤ 人員培訓(xùn)和資質(zhì)：需考慮個(gè)人衛(wèi)生、更衣及潔凈室行為等。

⑥ 設(shè)備設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和持續(xù)控制：需考慮設(shè)備的設(shè)計(jì)、清潔驗(yàn)證、持續(xù)控制及維護(hù)等。

⑦ 產(chǎn)品容器密封系統(tǒng)：需考慮內(nèi)包裝的組成及控制、全生命周期內(nèi)容器密閉系統(tǒng)的完整性。

⑧ 質(zhì)量體系：包括趨勢(shì)和量度、調(diào)查、糾正和預(yù)防措施、變更控制、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量協(xié)議和供應(yīng)商管理、質(zhì)量控制等。

⑨ CCS 管理和有效性審查：CCS 的管理主要分為 CCS 的開發(fā)、CCS 文件編制、CCS 評(píng)估三個(gè)階段，具體實(shí)施步驟包括收集現(xiàn)狀、開展現(xiàn)狀與法規(guī)的差距分析、實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、記錄所有控制措施并編制 CCS 文件、評(píng)估措施的有效性并持續(xù)更新，即在充分理解產(chǎn)品和工藝知識(shí)、當(dāng)前控制措施的基礎(chǔ)上，詳細(xì)收集現(xiàn)場(chǎng)的現(xiàn)狀信息，以歐盟 GMP 附錄 1 的要求為標(biāo)準(zhǔn)，分析現(xiàn)狀與法規(guī)要求之間的差距，全面評(píng)估生產(chǎn)過程中可能的污染源，針對(duì)識(shí)別的污染源開展風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，并輸出和實(shí)施控制措施進(jìn)行改善，最后將識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)和全面的控制措施整理編制成 CCS 文件并定期回顧更新。

3、CCS 在參數(shù)放行中的應(yīng)用

相比檢驗(yàn)放行的產(chǎn)品，參數(shù)放行產(chǎn)品對(duì)微生物污染監(jiān)控的要求更高，但微生物的影響因素多，來源復(fù)雜且具有不確定性，因此，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，分析生產(chǎn)過程的每個(gè)工藝步驟和無菌保證程序的每個(gè)要素，進(jìn)行全系統(tǒng)、全流程的微生物 / 無菌關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)識(shí)別和控制是至關(guān)重要的 [9]。在實(shí)施參數(shù)放行前及實(shí)施過程中，均應(yīng)基于對(duì)具體工藝和產(chǎn)品信息的深入了解，明確需要控制的微生物污染類型，定義微生物污染控制的范圍及措施。系統(tǒng)性、結(jié)構(gòu)化的評(píng)估工具的運(yùn)用有助于對(duì)參數(shù)放行無菌保證計(jì)劃中的所有風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)的識(shí)別、評(píng)估、控制和回顧。作為一個(gè)用于建立綜合的污染預(yù)防策略的系統(tǒng)性工具，CCS 文件總結(jié)了影響微生物污染控制水平的每一個(gè)要素，并維持適當(dāng)?shù)奈⑸镂廴舅健Ｏ旅婢鸵晕⑸镂廴撅L(fēng)險(xiǎn)的控制為例，從兩個(gè)方面探討如何運(yùn)用 CCS 工具進(jìn)行最終滅菌注射劑參數(shù)放行的全面微生物污染控制。

3.1 CCS 文件框架指導(dǎo)構(gòu)建參數(shù)放行整體微生物控制策略

參數(shù)放行的無菌保證主要涉及四個(gè)環(huán)節(jié)：微生物的來源控制、微生物的去除、微生物的殺滅、容器系統(tǒng)密封性保證。為了達(dá)到對(duì)微生物污染進(jìn)行系統(tǒng)控制的目的，本文從影響無菌保證水平的四個(gè)環(huán)節(jié)出發(fā)，參考 ECA 發(fā)布的 CCS 文件框架中的各個(gè) CCS 要素，建立系統(tǒng)化的 CCS 要素與無菌保證評(píng)估矩陣，詳見表 3。

表 3 CCS 要素與無菌保證評(píng)估矩陣

根據(jù)以上分析評(píng)估矩陣，建立參數(shù)放行微生物CCS，介紹詳見表 4[7]。

表 4　參數(shù)放行微生物 CCS

3.2 CCS 工具指導(dǎo)評(píng)估和管理參數(shù)放行無菌保證關(guān)鍵參數(shù)

參數(shù)放行是以生產(chǎn)過程工藝相關(guān)數(shù)據(jù)審核為基礎(chǔ)的放行系統(tǒng)，因此根據(jù)藥品和滅菌工藝的特性評(píng)估合適的關(guān)鍵參數(shù)并制定參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)是至關(guān)重要的。根據(jù)控制點(diǎn)對(duì)無菌保證水平的影響程度，參數(shù)放行的參數(shù)可分為關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）、重要控制點(diǎn)（KCP）和基礎(chǔ)控制點(diǎn)（BCP）三類。CCP 的評(píng)估可參考圖 1 決策樹進(jìn)行。

圖 1　關(guān)鍵控制點(diǎn)評(píng)估決策樹

根據(jù)微生物的 CCS 框架，對(duì)無菌保證相關(guān)的CCS 各要素進(jìn)行微生物危害識(shí)別，包括但不限于工藝設(shè)計(jì)、微生物控制和監(jiān)測(cè)、人員培訓(xùn)和資質(zhì)、廠房設(shè)施和公用系統(tǒng)、設(shè)備設(shè)計(jì)驗(yàn)證和持續(xù)控制、物料、環(huán)境控制驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)、產(chǎn)品密封性、質(zhì)量體系等，列出控制措施和控制標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)每個(gè)控制措施進(jìn)行決策樹判斷，從而完整地輸出CCP、KCP 和 BCP。表 5 以 CCS 中滅菌工藝設(shè)計(jì)和微生物控制、監(jiān)測(cè)兩個(gè)要素為例，指導(dǎo) CCP、KCP和 BCP 的評(píng)估和管理。

利用 CCS 文件的框架和主要要素構(gòu)建了參數(shù)放行的整體微生物控制策略，并指導(dǎo)評(píng)估輸出CCP、KCP 和 BCP，參數(shù)放行是 CCS 在微生物污染控制方面的良好實(shí)踐。

4、參數(shù)放行實(shí)踐促進(jìn)對(duì) CCS 的實(shí)施及管理

CCS 能指導(dǎo)參數(shù)放行微生物污染控制體系的建立，參數(shù)放行的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)也能進(jìn)一步促進(jìn) CCS 的落地實(shí)施。下面從兩個(gè)方面闡述參數(shù)放行的良好實(shí)踐如何促進(jìn) CCS 的管理。

將 CCS 策略參數(shù)化和標(biāo)準(zhǔn)化，能促進(jìn)污染控制措施的落地實(shí)施和有效監(jiān)控。生產(chǎn)過程工藝相關(guān)參數(shù)的識(shí)別和控制范圍標(biāo)準(zhǔn)化是參數(shù)放行的基礎(chǔ)，通過定期對(duì)基于 CCS 要素評(píng)估輸出的 CCP、KCP和 BCP 的運(yùn)行情況進(jìn)行回顧和趨勢(shì)分析，可對(duì)各項(xiàng)微生物控制措施的有效性進(jìn)行科學(xué)的評(píng)估，并在出現(xiàn)異常趨勢(shì)時(shí)及時(shí)更新控制策略和控制措施，確保污染風(fēng)險(xiǎn)可控。同樣，將 CCS 策略中關(guān)于細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原和微粒污染控制的相關(guān)指標(biāo)參數(shù)化，并制定適當(dāng)?shù)目刂茦?biāo)準(zhǔn)，通過對(duì)過程參數(shù)的持續(xù)監(jiān)控和回顧來評(píng)價(jià) CCS 策略的有效性，并在出現(xiàn)異常趨勢(shì)時(shí)對(duì)策略和控制措施進(jìn)行及時(shí)更新。

參數(shù)放行的大數(shù)據(jù)和預(yù)測(cè)模型支持建立 CCS多樣化的分析模型。為了維護(hù)潔凈區(qū)環(huán)境的穩(wěn)定性，建立潔凈區(qū)微生物分布地圖和預(yù)警模型是參數(shù)放行微生物污染控制的重要措施。通過對(duì)日常環(huán)境監(jiān)測(cè)、物料、產(chǎn)品等收集的污染菌進(jìn)行鑒定，了解污染菌的分布情況，系統(tǒng)分析污染菌的來源，并建立動(dòng)態(tài)分布地圖，通過大數(shù)據(jù)分析建立微生物污染預(yù)警，根據(jù)預(yù)測(cè)趨勢(shì)針對(duì)性地及時(shí)采取殺孢子劑或其他特定消毒等防控措施。這種方法不僅適用于對(duì)微生物污染的控制，同樣也適用于對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原和微粒的預(yù)測(cè)控制。例如，通過建立燈檢發(fā)現(xiàn)的可見異物類型與其可能來源的對(duì)應(yīng)關(guān)系，建立動(dòng)態(tài)來源分析圖，通過各微粒來源點(diǎn)的監(jiān)控情況提前預(yù)警可能的異物引入風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)消除微粒風(fēng)險(xiǎn)。

5、總結(jié)和討論

參數(shù)放行在中國(guó)的發(fā)展相對(duì)較晚，自 2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)無錫華瑞和廣州百特兩家企業(yè)進(jìn)行參數(shù)放行試點(diǎn)后，目前國(guó)內(nèi)僅有上海通用電氣藥業(yè)有最終滅菌注射劑產(chǎn)品以參數(shù)放行申報(bào) FDA 獲批。此外，四川科倫藥業(yè)于 2018 年在公司內(nèi)部啟動(dòng)實(shí)施參數(shù)放行項(xiàng)目的工作，成立項(xiàng)目組，并于 2020 年在公司內(nèi)部模擬運(yùn)行參數(shù)放行。在參數(shù)放行的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)方面，2020 年中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)發(fā)布了團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《濕熱滅菌無菌產(chǎn)品參數(shù)放行要求》。

CCS 雖然并非是一個(gè)全新的要求，但是它要求企業(yè)整合已有的污染控制措施，形成一個(gè)全面的整體控制方案，連接整個(gè)生產(chǎn)體系中的關(guān)鍵控制點(diǎn)，以確保所有監(jiān)控措施的有效性。如何建立和管理CCS，在歐盟、美國(guó) PDA 和 PHSS 有相關(guān)的指導(dǎo)原則，但在國(guó)內(nèi)暫無統(tǒng)一的模式和具體的操作要求。

參數(shù)放行是新構(gòu)的體系，與 CCS 互有值得借鑒之處。根據(jù)系統(tǒng)化的 CCS 文件框架和主要要素，全面識(shí)別和控制參數(shù)放行的無菌保證風(fēng)險(xiǎn)，建立系統(tǒng)的微生物 CCS，輸出完整的參數(shù)控制點(diǎn)，這是 CCS 在參數(shù)放行的良好實(shí)踐。而參數(shù)放行對(duì)過程控制的參數(shù)化和標(biāo)準(zhǔn)化，以及利用大數(shù)據(jù)建立預(yù)測(cè)模型的管理方式，也為 CCS 有效性的評(píng)估和回顧提供了更為具體的操作參考。

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本文作者湯平1，蔣芙蓉1，陳超2，申景豐1，李長(zhǎng)林3*，1. 湖南科倫制藥有限公司；2. 湖南省藥品審評(píng)與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心；3. 湖南省藥品監(jiān)督管理局，來源于中南藥學(xué)，僅供交流學(xué)習(xí)。