在腫瘤治療領(lǐng)域，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）以其靶向遞送和高效殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，成為新一代的抗癌明星。隨著ADC藥物的廣泛臨床研究及應(yīng)用，眼毒性這一不良反應(yīng)也引起了廣泛關(guān)注。據(jù)報(bào)道[3,6]大多數(shù)眼部不良反應(yīng)程度輕微且可逆，仍有部分患者受不良反應(yīng)導(dǎo)致影響治療進(jìn)程。常見報(bào)道的導(dǎo)致用藥中斷、減少或終止的案例主要有周圍神經(jīng)病變、結(jié)膜不良反應(yīng)和角膜不良反應(yīng)等。此外，目前已有3個(gè)ADC藥物（Belantamab Mafodotin (Blenrep®)，Tisotumab Vedotin (Tivdak®)，Mirvetuximab Soravtansine (Elahere ®)）因其眼毒性被FDA要求在說明書中添加黑框警告[7]。本文基于現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)[1-3,6]，總結(jié)了關(guān)于ADC藥物眼毒性的產(chǎn)生機(jī)制，以研究如何在臨床前實(shí)驗(yàn)中盡早發(fā)現(xiàn)眼毒性，降低候選化合物的毒性風(fēng)險(xiǎn)。

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）的眼毒性主要發(fā)生機(jī)制 

1.  非特異性攝取（Non-Specific Uptake）

ADCs可能通過非特異性內(nèi)吞作用（如巨胞飲作用）被眼部細(xì)胞攝取，導(dǎo)致藥物在眼部積聚，從而引起毒性。例如，Zhao[2]等人的研究表明，通過調(diào)節(jié)巨胞飲作用可以減少ADCs的眼毒性。如圖1中綠框所示。

2.  游離毒素釋放和擴(kuò)散

ADCs在體內(nèi)的穩(wěn)定性和游離藥物釋放特性可能導(dǎo)致眼毒性。如果連接子的穩(wěn)定性不足，可能導(dǎo)致游離藥物在血液循環(huán)中過早釋放，增加了非靶向組織（如眼睛）的暴露。如圖1中紅框所示。

圖1. ADC毒性機(jī)制示意圖[3]

3. 抗原表達(dá)

正常組織中靶點(diǎn)抗原表達(dá)水平較低，ADCs仍可能通過靶向結(jié)合表達(dá)該抗原的健康細(xì)胞或者組織引起毒性。例如，Tisotumab Vedotin（維替索妥單抗）的眼毒性，因組織因子（Tissue factor，TF） 在結(jié)膜中有表達(dá)[6]，體現(xiàn)出來的眼毒性被認(rèn)為是靶點(diǎn)介導(dǎo)的（on-target，off-tumor）毒性。

因眼組織中的靶點(diǎn)高表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致眼睛對(duì)該類ADCs的在靶毒性更敏感。例如，EGFR在角膜基底上皮細(xì)胞中表達(dá)，這可能與有些靶向EGFR的藥物的眼毒性有關(guān)[6]。如圖1中藍(lán)框所示。

ADCs的藥物分布和代謝情況可能導(dǎo)致眼毒性，如藥物或其代謝物在眼睛中分布高，藥物可能在眼組織發(fā)生積累。

4. 旁觀者效應(yīng) （Bystander Effect）

某些ADCs的有效載荷（如MMAE）在被釋放后可以分布到周圍組織或者進(jìn)入體循環(huán)，加上在眼周圍血管豐富，這種旁觀者效應(yīng)有可能導(dǎo)致眼毒性。

圖2. 旁觀者效應(yīng)示意圖

5. 物理化學(xué)特性

ADCs的物理化學(xué)特性，如所帶的電荷情況和疏水性，可能影響其在眼組織中的分布和游離毒素的釋放。例如，帶正電荷的ADCs可能通過電荷介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被眼周的細(xì)胞攝取，而帶來毒性。 

ADC藥物產(chǎn)生眼毒性的實(shí)例

1.現(xiàn)有文獻(xiàn)存在眼毒性的ADC藥物及其可能的原因分析

表1. 存在眼毒性的ADC藥物及其可能的原因分析

2. 從有效載荷角度分析ADC產(chǎn)生眼毒性的原因

表2. 可能會(huì)引起ADC眼毒性的有效載荷與其潛在機(jī)制

3. 從靶點(diǎn)分布角度分析ADC產(chǎn)生眼毒性的原因

表3. 可能引起ADC眼毒性的靶點(diǎn)及其作用機(jī)制

表4. Trop2在人和小鼠正常和腫瘤組織的蛋白表達(dá)

以TROP-2靶點(diǎn)為例，表4匯總了Trop2在人和小鼠正常和腫瘤組織的蛋白表達(dá)情況[12]。此外，Lara等的研究發(fā)現(xiàn)，Trop2在嚙齒類動(dòng)物和食蟹猴角膜上皮高度表達(dá)，并且這一現(xiàn)象與人類Trop2突變后導(dǎo)致的凝膠狀滴狀角膜營養(yǎng)不良（GDLD）的機(jī)制一致[13]。Trop2在角膜上皮的高度表達(dá)表明，以Trop2為靶點(diǎn)的制劑在全身給藥時(shí)，需要特別關(guān)注其潛在的眼毒性。

4. 從連接子性質(zhì)角度分析ADC產(chǎn)生眼毒性的原因

表5. 可能會(huì)引起ADC眼毒性的連接子與其潛在機(jī)制

臨床前研究抗體偶聯(lián)藥物眼毒性的手段

在臨床前階段，建議通過體外以及體內(nèi)相關(guān)實(shí)驗(yàn)，結(jié)合ADC的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)進(jìn)行綜合評(píng)估。以下是一些關(guān)鍵的步驟和考慮因素：

除了上述實(shí)驗(yàn)內(nèi)容我們也可將研究中的候選ADC分析與已上市或者已有臨床數(shù)據(jù)的ADC性質(zhì)進(jìn)行比較，特別是那些已知有眼毒性的ADC，以評(píng)估候選分子潛在眼毒性風(fēng)險(xiǎn)。

愛思益普擁有ADC生物學(xué)及DMPK一體化篩選評(píng)價(jià)平臺(tái)，支持包括新的細(xì)胞毒payload（如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、PARP抑制劑、ATR抑制劑等）或新作用機(jī)制Payload（如靶向蛋白降解劑、免疫激動(dòng)劑等）及l(fā)inker-payload的篩選，抗體及ADC體外篩選評(píng)價(jià)、體內(nèi)藥理藥效評(píng)價(jià)，ADC DMPK（如全面穩(wěn)定性評(píng)價(jià)、釋放機(jī)制研究、生物分析方法開發(fā)等）等一體化篩選評(píng)價(jià)服務(wù)。通過這些綜合性服務(wù)，愛思益普能夠?yàn)锳DC藥物的研發(fā)提供全面的支持，加速新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程。

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